继Nature文章 青年科学家再发高水平文章
来自北京生命科学研究所的柴继杰博士早年毕业于大连轻工业学院，其实验室主要关注并研究在生物学及药学应用中的重要大分子的结构与功能，主要通过蛋白晶体衍射的方法及一些生物、生化方面的手段阐述这些生物大分子在结构和功能上的联系。
在2007年柴继杰实验室报道了第一个细菌效应蛋白和植物中对应的抗性蛋白的复合物AvrPto-Pto的晶体结构，基于该结构和相关实验结果，提出了AvrPto通过解除Pto对防御响应的抑制引发疾病抗性的机制。这一研究成果公布在《Nature》杂志上。近期柴继杰实验室又接连发表了多篇文章，进入7月，又有一篇文章发表。
这篇文章发表在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上，题为“Structural insights into host GTPase isoform selection by a family of bacterial GEF mimics”的文章。该研究揭示了来自一类细菌毒性因子大家族的Map通过模拟GEF活性实现其功能，并提出了这类家族成员对不同GTPase的选择模型。生化试验证实了该模型的预测：来自Shigella的该家族另外两个成员IpgB1，IpgB2分别对宿主Rac1，RhoA具有GEF活性。
含有WXXXE模块的效应蛋白属于一类大的细菌毒性因子家族，它们通过一种未知的GTPase信号传递机制调细胞骨架动态结构。这些效应蛋白以前被认为是直接模拟激活的GTPases而行使其功能。但我们最近解析的沙门氏菌SifA的晶体结构对这一观点提出了质疑。该结构显示其C端和具有GEF活性的SopE具有相似的结构。基于这些结构信息，我们推测这个家族可能具有GEF活性。通过进一步实验，最终鉴定出来自大肠杆菌的该家族成员Map具有对人GTPase Cdc42的GEF活性。Map–Cdc42复合物结构显示Map模拟哺乳动物Dbl(GEF)的催化机制，但却具有和沙门氏菌GEF SopE几乎一致的三维结构。通过对人和细菌GEF的结构比较分析，发现Map和Cdc42内开关区域的可变区b2-3以一种独特的方式配对。同时，我们提出这类家族成员对不同GTPase的选择模型。通过该模型发现来自志贺氏菌的该家族另外两个成员IpgB1，IpgB2分别对宿主Rac1，RhoA具有GEF活性。这些结果扩大了人们对细菌的GEF模拟以及其对宿主GTPase底物选择机制的认识。
北京生命科学研究所博士后黄志伟和德州西南医学中心的Sarah E Sutton为本文共同第一作者。该文其他作者还有德州西南医学中心的Adam J Wallenfang和Robert C Orchard，以及吴晓静和冯英才技术员。柴继杰博士和德州西南医学中心的Neal M Alto博士为本文共同通讯作者。此项研究为科技部863和北京市科委资助课题，结构及部分生化工作在北京生命科学研究所完成。
附：
柴继杰 博士，研究员
E-mail：chaijijie@nibs.ac.cn
教育经历：
1987年 大连轻工业学院化学工程系学士
1997年 中国协和医科大学药物分析学博士
工作经历
2004 中国北京生命科学研究所工作
1999 美国普林斯顿大学分子生物学系做博士后
1997-1999 中国科学院生物物理研究所做博士后
研究概述：
本实验室关注并研究在生物学及药学应用中的重要大分子的结构与功能。主要通过蛋白晶体衍射的方法及一些生物、生化方面的手段阐述这些生物大分子在结构和功能上的联系。我们并不局限于已建立的研究框架，拟与北京生命科学研究所的其他研究小组合作，在今后的工作中开展一些联合研究项目。
一个正进行的研究方向将关注专职吞噬细胞(professional phagocytes)对调亡细胞的识别途径。近十年来大量的工作已对调亡调控的机制做了详尽的研究。相对的，在细胞调亡后如何去除调亡的细胞残体的问题并没得到关注。(此问题并不是不重要)如果在此环节出现问题将造成炎症反应的异常持续和自身免疫的出现。在吞噬细胞消除调亡的细胞体的过程中，第一步反应是调亡的细胞体和处于调亡过程中的细胞表面出现如磷脂酰丝氨酸(PS)等可被各种吞噬细胞上的受体识别的发出“eat-me”信号的信号分子。近年来的研究发现这一识别过程并不仅仅是此类信号分子与吞噬细胞受体的简单结合。实际上，一类可被其他吞噬细胞的受体识别的桥联分子(bridging molecule)如Annexin I(Anx I)也参与了识别过程。除此，我们还将对“don’t-eat-me”信号的识别机制及溶血磷脂酰胆碱(LPC)等“find-me”信号的产生和调控机制进行研究。前者存于正常细胞，保证这些非调亡的细胞不被错误吞噬;后者为调亡细胞所产生。
是本实验室的另一个研究目标是吞噬细胞识别和吞噬调亡细胞的信号调控的分子机制。前人在线虫(C. elegans)的遗传学筛选工作中发现七个基因产物分别隶属于两条功能上冗余的信号转导系统参与了清除调亡细胞体过程。其中一条信号系统为CED-2/ced-5/CED-12/CED10，这条信号系统保守的存于哺乳类中，其同源信号系统为CrkII/Dock180/ELMO/RAC，我门将从蛋白三维结构的尺度研究这条信号系统的活化和调控机制。
