药物Enasidenib效果如何 看首次绘制的AML白血病细胞系谱图
在一项新的研究中，来自英国牛津大学、法国巴黎-萨克雷大学、美国纪念斯隆凯特琳癌症中心和Celgene公司等机构的一个国际研究团队首次绘制出急性髓性白血病（AML）中的癌细胞系谱图，旨在了解这种血液癌症如何对新药enasidenib作出反应。这项研究还解释了当患者不再对这种药物作出反应时会发生什么，从而为如何将enasidenib和其他的抗癌药物联合使用来产生更持久的病情缓解和阻止疾病复发提供了重要线索。相关研究结果于2018年7月16日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Clonal heterogeneity of acute myeloid leukemia treated with the IDH2 inhibitor enasidenib”。
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AML是成人中最为常见的且最具攻击性的血癌，而且在大多数患者中是无法治愈的。大约12％至15％的AML患者具有IDH2基因突变，这种突变阻止骨髓细胞分化或成熟为生命所需的血细胞。相反，这些未成熟的细胞在骨髓和血液中堆积，这是AML的一种典型特征。来自这个团队的先前研究已表明enasidenib促进未成熟的血细胞分化并恢复正常的血细胞产生。
一项I/II期临床试验显示这种药物对40％的发生IDH2突变的且之前的治疗都已失败的AML患者是有效的。这导致美国食品药物管理局（FDA）在2017年批准了enasidenib上市。然而，在平均将近9个月后，这些患者体内的癌症又复发了。
巴黎-萨克雷大学古斯塔夫洛塞研究所血液科医生Stéphane de Botton博士说，“enasidenib是一种重要的新药物。然而，最初的研究并未显示哪些AML细胞对enasidenib作出反应并开始再次分化。目前也不清楚这些癌细胞如何对这种药物产生耐药性。我们想解答这些问题。”
通过使用来自在这项临床试验中对enasidenib产生反应的37名患者的样品，这些研究人员研究了骨髓细胞表面上的标志物，以便鉴定出不同的骨髓细胞群体：从未成熟的未分化细胞（称为骨髓祖细胞）到成熟的分化细胞。
牛津大学MRC韦瑟罗尔分子医学研究所血液学家顾问、MRC临床医师Lynn Quek博士说，“你能够想象骨髓是一条不断地需要产生成熟的血细胞的装配线。在治疗前的患者体内，这条装配线受到阻塞。利用专业技术，我们研究了来自患者的骨髓细胞，旨在发现这条骨髓装配线是如何受到阻塞的，以及enasidenib如何有助于促进骨髓细胞分化来疏通这条装配线。”
鉴于AML是由血细胞中的DNA序列出现错误或突变引起的，这些研究人员研究了AML细胞的基因组成。他们发现来自同一患者的AML细胞能够被分为几个不同的亚群或者说克隆，每个亚群具有相同的基因突变。属于同一个克隆或亚群的细胞来自同一个祖先细胞。理解不同的克隆彼此之间如何存在关联是非常重要的，这是因为这会提供关于AML如何开始产生的信息。
Quek说，“当AML患者接受骨髓测试时，我们绘制出白血病细胞的系谱图。当我们治疗AML时，这种系谱图会发生动态变化，这是因为一些克隆会死掉，而其他的克隆会生长。在每个AML中，都会存在着几个亚群或癌细胞克隆。在AML中，我们能够观察到这些克隆如何对enasidenib作出反应。我们使用技术来逐个细胞地研究基因突变，并且重建患者中的AML系谱图。我们随后追踪当AML细胞亚群对enasidenib作出反应和它们不再这种药物作出反应时它们发生的变化。这是首次有人在单细胞水平上开展如此详细的研究。鉴于enasidenib是一种新的抗白血病药物，理解这种药物对白血病细胞的影响是至关重要的。”
巴黎-萨克雷大学古斯塔夫洛塞研究所的Virginie Penard-Lacronique博士说：“我们提供了基因证据证实enasidenib能够让癌细胞分化，从而恢复它们的一些正常功能，尽管它们仍然含有IDH2突变。这是比较重要的，这是因为除非我们能够跟踪这些克隆，否则我们不知道患者中的成熟血细胞是来自正常的细胞（毕竟所有的癌细胞都被杀死）还是来自如今能够分化的白血病细胞。在这篇论文中，我们发现在五分之四的病例中，成熟的血细胞来自经这种药物诱导后发生分化的白血病骨髓细胞。”
在这项临床试验中几乎所有患者体内的癌症都复发了，而且这些研究人员首次能够证实当一些克隆发生其他的突变时，白血病细胞停止对enasidenib作出反应。这些克隆因发生其他的突变而产生的新的亚克隆（sub-clone）对enasidenib具有抵抗性，这就为耐药性产生机制提供了线索。这可能有助于在未来设计治疗试验来克服治疗抵抗性。这也可能意味着enasidenib需要与其他的抗癌药物联合使用来阻止癌症复发而且临床试验已开始研究患者是否对这些组合作出反应，在多长时间内作出反应以及癌症是否可能复发。
de Botton总结道：“enasidenib是现代癌症治疗的一个很好的例子，它特异性地主要靶向癌细胞，不影响正常细胞，从在这方面而言，它是非常安全的，具有有限的副作用。鉴于我们证实它需要与其他药物联合使用来阻止癌症复发，我们认为应当在这种疾病的早期对AML患者进行联合治疗是非常重要的。如今在国际上开展的临床试验正在对enasidenib和其他药物的组合使用和标准的AML治疗方法进行比较。”
牛津大学血液学教授Paresh Vyas教授指出，“我们在这项研究中采用的方法能够应用于任何癌症和任何治疗，以便理解任何药物如何攻击癌症中的每个克隆以及不同克隆如何对治疗作出反应。这使得它成为一种非常有效的方法来让我们更好地理解如何让癌症治疗取得更好的结果。”
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