铋剂在临床应用的利弊分析
近几十年来，铋剂已广泛用于治疗消化性溃疡、根除幽门螺杆菌(Hp)、预防和治疗腹泻，然而铋剂在临床应用中的利弊争议不断，对于它的认识及应用也在不断变化中。铋剂被人体吸收后，主要分布于肾、脑、肝、脾和骨骼。对这些器官具有一定毒性作用，尤其在基层医疗机构存在不合理用药现象，故有潜在的用药风险。我们通过回顾性分析铋剂的使用情况，提出其在临床应用的利弊，旨在警示临床用药应该特别注意其安全性，特别要注意“适应症、剂量和疗程”三大问题，避免不良事件的发生。
一、铋剂应用的发展历程
铋剂应用于临床已有200多年的历史，目前最常用的铋剂为构椽酸铋钾、胶体果胶铋和次水杨酸铋。20世纪70年代铋剂主要在澳大利亚和法国使用。在澳大利亚，次没食子酸铋用于结肠造屡患者的粪便除臭。在法国，铋盐广泛用于多种胃肠疾病的治疗。20世纪70年代，法国、澳大利亚、巴西等国家陆续开始报道服用铋剂后引发的铋性脑病，尤其是1972-1977年法国曾大剂量及长期使用铋剂导致致命性脑病的流行。此后铋剂的使用引起了恐慌和重视，并逐渐淡出临床。自从1985年Marshall报道了铋剂可以杀灭Hp以来，铋剂的大量应用卷土重来。在根除Hp的治疗中，铋剂作为四联疗法中的一员，在业界已达成了共识。与此同时，其引发的相关不良反应也有许多个案报道。
二、铋剂的作用机制
铋剂对胃豁膜的作用日前尚无权威性的解释，一般的观点认为可能有以下作用。
1.生理保护作用:口服后水溶性的胶状铋在胃酸作用下成为不溶性沉淀，并与溃疡表面或炎症部位的蛋白质结合形成一层保护膜，加强胃豁膜屏障。
2.细胞保护作用:通过增加豁膜细胞前列腺素合成，进而提高豁液质量、刺激碳酸氢盐分泌、改善胃豁膜血流、促进上皮再生。
3.铋剂可进入并聚集于Hp菌体，使之发生不规则收缩，菌膜破裂，最终杀灭导致胃豁膜炎症、溃疡生成与复发的HPo
4.还可能与胃蛋白酶发生鳌合作用而使其失活。
三、铋剂的应用现状
目前铋剂主要应用于根除Hp的治疗，但对其具体如何应用仍存在争议。由于文化差异及社会经济状况的不同，我国日前Hp的感染率为40%～85%，平均为59%。我国的一项多中心研究显示，对甲硝哩和克拉霉素的平均耐药率已达到75.6%和27.6%，经典三联疗法的根除率已低于80%，因此探索新的一线根除方案已成为临床工作的当务之急。有研究认为大剂量和长期使用铋剂可引起神经毒性等严重不良反应，西方许多发达国家已经明令禁止铋剂的临床应用。日前国外多项研究推荐已经典四联方案、含唆诺酮方案、序贯方案和不含铋剂的四联方案取代经典三联疗法以提高Hp根除疗效，但其在我国的应用效果和安全性未能达成一致共识。在我国，含铋剂的四联疗法在2007年庐山共识仅推荐作为二线方案。
四、铋剂应用引发的思考
(一)“优”
由于抗菌药物耐药性的增高，铋剂在根除Hp的四联疗法中的作用越来越得到重视，并部分推荐作为一线应用。对于慢性活动性胃炎及消化性溃疡，一般以饮食控制和选用HZ受体拮抗剂、质子泵抑制剂(PPI)、抗胆碱能药物、黍占膜保护剂等治疗，这些药物使患者症状可获暂时缓解，但对于Hp的清除无帮助。
国内有资料显示，选取120例患者随机分为7d不含铋剂三联组、7d含铋剂四联组和2周含铋剂四联组进行治疗，结果发现2周四联组的意向性治疗分析(ITT)和符合方案集(PP)Hp根除率均显著高于其他两组，分别为90.0%和94.7%。
一项来自韩国的研究显示，含铋剂的四联疗法比经典三联疗法在根除Hp上疗效更显著，根除率为80%，而后者根除率仅为55%，并且14d疗程优于7d疗程。因此当经典的三联疗法失败时，推荐以含铋剂的四联疗法作为根除Hp的二线治疗方案。
Megraud等通过74例十二指肠球溃疡患者参与的一项多中心随机对照研究，考察了雷尼替丁、构椽酸铋钾及克拉霉素三者合用在体内是否具有相似的效应。将患者分为接受雷尼替丁、构椽酸铋钾和克拉霉素治疗组和奥美拉哩+克拉霉素治疗组。在治疗前和治疗2周后，取胃内的Hp进行培养，并进行克拉霉素敏感性试验。结果发现，雷尼替丁+构椽酸铋钾+克拉霉素合用组Hp的根除率为88.7%，而奥美拉哩+克拉霉素组为52.7%;而克拉霉素耐药的Hp比例在两组分别为6%和27%。提示雷尼替丁和构椽酸铋钾合用可降低Hp对克拉霉素的耐药性。
(二)“忧”
铋剂的应用确实在临床上解决了部分问题。然而，从20世纪70年代起，对于其引发的不良反应直到现在仍相继有个案报道。服用常规剂量的铋剂，体内铋的含量较低，出现毒性作用的可能性较小，但也有可能出现肝和肾损伤、皮肤风疹、皮炎等不良反应。大剂量应用铋剂可引起不可逆的椎体外系损伤及肾衰竭。更重要的是重金属铋对脑部和肾脏的损害尚未引起相关专科的重视，相对应的检查也属空白，所以对长期及重复使用铋剂的患者，应注意体内铋的蓄积所存在的潜在风险。
1.神经系统:铋性脑病最早是1973年在澳大利亚首先发现，后来在法国和西欧也陆续有报道。1979年，法国已有945例铋性脑病的报告，其中72例死亡。在澳大利亚，已有超过1000例的铋性脑病报道。法国和澳大利亚的数据评价显示，大剂量(金属铋摄人>1.5g/d)、长期使用时(数月到数年)必须注意铋中毒的发生风险。铋中毒脑病的血铋水平为100ug/L，达到50一100},g/L时应高度警惕。1990年曾报道过1例患有慢性肾衰竭患者在服用常规治疗剂量铋剂后引发的铋性脑病。
2.消化系统:服用铋剂期间，口中可能带有氨味，有时出现黑色绒毛状舌苔。其他的胃肠道不良反应为腹泻、便铋、粪便为灰黑色，易于上消化道出血的黑便相混淆。停药后可消失。
3.泌尿系统:铋主要在十二指肠、空肠和回肠吸收，进入血液循环后，经肾脏排出体外。使用常规用量(480mg/d)铋剂4周时血药浓度为7.0ug/L，每天经肾排泄率为2.6%，停药60d后尿中铋浓度才能恢复到用药前水平，长期服用可造成肾衰竭。1992年Lancet曾报道过量应用铋剂引发的急性肾衰竭，再次引起了人们对于铋剂的重视。
4.骨骼肌肉系统:骨骼的不良反应常发生在不同部位，与骨内铋的浓度过高有关。较常见的是与铋性脑病相关的骨关节病，常以单侧或双侧肩痛为先兆症状，发生率约占脑病的3.0%。
5.药物间的相互作用:胶体次构椽酸铋是氢氧化铋和构椽酸的络合盐，这种大分子在水溶液或碱性溶液中呈胶体状态，在酸性环境下(pH<5)失去稳定性。Spenard等通过36例健康受试者参与的一个随机对照试验，考察了奥美拉哩对“三合一”胶囊(柠檬酸二钾铋140mg+甲硝哩125mg+盐酸四环素125mg)中铋的生物利用度的影响，同样用实验证明了PPI制剂能增加铋的吸收。因此，临床上要警惕PPI制剂促进铋的吸收可能带来的危害，联合用药要谨慎。不难发现在各种临床药物手册里均提到:抑酸剂可增加铋剂吸收入血，不宜与铋剂同时服用。
对于现阶段基层医疗机构如何合理用药，我们建议:铋剂适用于与抗菌药物、抑酸药等联合应用，作为根除Hp的补救治疗，而不宜作为一线方案推出，更不提倡单独作为豁膜保护剂使用。对本药过敏者、严重肾功能不全者、孕妇应予以禁忌。为减少和避免药物的不良反应，用药前应注意仔细询问患者病史，根据患者个体体质差别、精神因素、对药物的耐受性及病情合理配伍用药，如无特殊需要一般不宜超过常规用量和延长疗程，对于哺乳期的妇女，应该暂停哺乳。此外，对阿司匹林、水杨酸盐药物过敏者及体温升高的患者不宜服用铋剂。低钠、低血糖、持续24 h以上的腹泻、肝肾功能不全的患者都应遵医嘱慎用。铋剂的服用在24 h内不应超过4次，连续用药不得超过8周，在根除Hp治疗中，不宜超过3周。此外，因铋剂与四环素、丙磺舒、甲氨蝶吟、华法林等药物有相互作用，不宜合用。
