高尿酸患者“扑朔迷离”的尿酸钠结晶
痛风是一种古老的疾病， 随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变， 发病率呈现逐年快速增长的趋势， 且呈年轻化。尿酸结晶沉积是痛风发作的直接原因，在骨关节炎中21%为二水焦磷酸钙，47%为羟基磷灰石。可造成关节骨质破坏、周围组织纤维化、继发性退行性改变等。痛风性关节炎近年来有增加的趋势，是一种常见病和多发病，而且误诊漏诊较多，误诊率为72.3%—93.4%[1]。
因此，关节液常规检验是骨关节病的重要诊断项目，对于痛风患者的关节液常规检验具有举足轻重的地位。各类药物结晶与“真实”的结晶产生与温度和环境酸碱度变化相关，不同条件下的晶体存在形式和状态不一样，对于不同种类结晶的鉴别具有重要关系[2]。
案例经过
某日值夜班时，遇到一份“乳白色”的关节液常规标本，其外观为“白色”看似“脓样”标本，镜下可见细如毛发的丝状物，镜下淡棕黑色。是酪氨酸结晶？尿酸盐结晶？还是药物结晶？，由于各类结晶在外观和镜下形态相似，镜下无法完全区分，也无历史结果可参考，让规培老师顿时十分困惑与纠结，不知道怎么去鉴别，如何出具报告结果（见图1-3）。讨论初步结果为：“白色脓样”，酪氨酸结晶 +++，有核细胞数 8-12/HP，红细胞数 4-6/HP，单个核细胞分类比18.0%，多个核细胞分类比82.0%。
（图1-3）
进一步查看患者病例资料得知，患者李某，男，48岁，因“多关节疼痛13+年，加重1+月”入院。13+年前开始出现右侧第一跖趾关节疼痛，表现为红肿热痛，随后累及左侧跖趾关节、双侧踝关节、膝关节，于当地医院查尿酸大于600umol/L，诊断“痛风”，未正规治疗，病情尚能控制。3+年前，疼痛发作频繁，逐渐出现跖趾关节及双手指端痛风石形成，自行在外购买某中药粉口服，关节疼痛能控制。后关节疼痛加重伴发热一个月，最高体温39℃，出现双肘关节、腕关节、膝关节肿胀、压痛、活动受限，曾予非布司他、秋水仙碱治疗，双膝关节腔注射激素，疼痛进行性加重，确诊为“痛风性关节炎”收入我院进一步治疗。
【血常规】
HGB：77g/L
PLT：664×109/L
WBC：22.41×109/L
NEUT：91.2%
【生化结果】
TP：61.1g/L
ALB：34.5g/L
GLB：26.6g/L
ALT：78 IU/L
AST：69 IU/L
ALP：78 IU/L
CK：13 IU/L
GGT：217 IU/L
LDH：169 IU/L
UREA：4.6 mmol/L
CREA：56 μmol/L
URIC：856μmol/L
GLU 7.12 mmol/L等
【免疫结果】
CRP：371mg/L，类风湿因子和抗CCP阴性。
既然临床已经确诊为痛风性关节炎，那么该患者的关节液标本镜下所见的很有可能是尿酸钠结晶。同时，仔细观察该标本发现并非为“白色脓样”而是白色略带有粉红颜色，并且镜下亦未见大量白细胞或者脓细胞；其次，该患者临床已明确诊断为痛风性关节炎，才开始积极治疗。那么尿酸盐结晶的可能性更高，而出现胱氨酸结晶几率比较小，但也不能排除药物结晶可能。那么该“细针状物质”到底是什么？又如何去相互鉴别是哪一种结晶呢？
案例分析
在实际的临床工作中，我们也时常遇见一些药物结晶，比如左氧氟沙星结晶可形成针形、刀片形；类固醇结晶呈针形、棒状、无规则形等；醋酸倍他米松、醋酸可的松、醋酸曲安奈德、环丙沙星等均与相应用药有关。在尿液中经常可见磺胺药物结晶、阿昔洛结晶及氨苯蝶啶结晶等。此外，关节积液中也可见到血红蛋白降解产物类胆红素结晶，提示红细胞外渗，无明显病例特征。夏科雷登晶体与嗜酸性滑膜炎或者荨麻疹有关，假肢或者固定金属片可导致金属性关节炎，而出现金属伪影。在于患者和临床医生讨论后，根据患者初次就诊治疗，无其他外伤手术史和药物史，可排除药物及其他物质结晶干扰可能[3, 4]。
查阅相关资料可知，酪氨酸结晶是蛋白质分解产物，多出现于酸性尿液中，初形成时无色，显微镜下为略带黑色的细针毛发状结晶，可单独、成团、成束或者羽毛状出现，具有溶于HCL、KOH和NH4OH而不溶于醋酸、氯仿、加热也不溶解的特性（见图4、5）。酪氨酸结晶为病理性晶体，临床主要见于急性肝坏死，急性磷中毒，糖尿病昏迷等疾病，在罕见的高酪氨酸尿症、遗传性酪氨酸戴谢正中亦常见[5]。
图4（图片来自网络）
尿酸钠结晶是同类不同形态的尿酸结晶，呈无色或者淡黄色，形态为杆状或细棱柱状，也可呈细针状，大小不等，可单独成束或者交叉出现，主要见于急性痛风、儿童急性发热、慢性间质性肾炎等疾病。尿酸钠结晶在加热到60℃可溶解，并且在盐酸中可以转化为尿酸结晶。由于细针状尿酸盐结晶较少见，并且在普通光学显微镜下与酪氨酸结晶很相似，都可形成细针状成团或者散在分布，不容易相互鉴别（见图3、4）。
根据酪氨酸结晶与尿酸盐结晶的不同特性，临床常用的简单鉴别方法为把标本加热至60℃时，观察细针状结晶是否出现溶解，随后加入适量盐酸，观察是否有结晶形成。由于细针状酪氨酸结晶加热不溶解而易容易盐酸中，尿酸钠结晶就加热时溶解，在盐酸环境中可以快速转化为四边形或者六边菱形等典型形状的尿酸结晶，从而可与酪氨酸结晶相鉴别。通过上述的鉴别方法，细针状的结晶在酸性环境下，逐渐转变成了典型四边形的尿酸结晶。因此，该标本最后明确为尿酸钠结晶，同时C膝关节CT结果高度怀疑尿酸盐结晶，并与该患者的临床诊断相吻合，说明结果可信[6]（见图5）。
案例讨论
高尿酸血症是尿酸盐在人体组织内沉积的直接原因。高尿酸血症的发生是遗传和环境诱发因素相互作用的结果，遗传性基因主要包括嘌呤代谢关键酶的缺失、遗传性肾脏功能障碍及其他遗传代谢病。环境诱发因素有精神紧张、高嘌呤饮食、疲劳、酗酒、感染等，局部因素有温度、pH值、创伤等均可诱使尿酸盐结晶沉积[7]。
以上因素相互协同作用，造成血液内尿酸的增高，尿酸钠在人体内形成结晶和沉淀，是一个复杂的过程，目前对其深入的机理研究至今未有显著进展。高嘌呤饮食可以增加外源性嘌呤的摄入，学说认为尿酸在体液中的溶解性较低，当pH低于7.4时，多数蛋白酶的活性增强，分子结构不完整，抑制微结晶形成的功能下降。同时微血管和局部组织通透性增加，从而促进血液中高浓度的尿酸(盐)进入关节腔并沉积，游离状态的尿酸逐渐转化为结合状态的尿酸盐，析出呈针状的结晶。流行病学提示，原发性痛风以中年人为最多见，40~50岁为发病的高峰期，继发性痛风的发病年龄多在中老年，年龄越大，发病率越高，女性发病多在绝经后[6, 8]。
案例总结
在平时的检验工作中，我们检验工作者必须要夯实专业基础知识，提升自身的业务水平。当遇到类似的体液常规分析标本时，要以认真负责的工作态度，结合患者的临床诊断和病历资料进行综合分析。由于体液常规分析中经常会遇到外观或者形态类似的结晶，不能仅仅观察标本外观颜色进行主观的判断，而是要充分利用每种结晶的各自独特的物理或者化学特性进行客观鉴别分析。减少检验报告的错误率，为临床提供一份真实可靠的检验报告，为临床的诊断治疗提供辅助诊断价值。
【参考文献】
[1]胡望平, 肖海, 胡盈莹, 等. 应重视关节液尿酸结晶检验[J]. 江西医学检验, 2004(01):3-4.
[2]徐立, 刘若囡, 时乐, 等. 温度对离体条件下尿酸盐结晶沉积的影响[J]. 中药药理与临床, 2011,27(02):123-124.
[3]付亮, 唐外姣, 吴海雄. 超剂量用药致尿沉渣中出现阿莫西林-克拉维酸钾结晶1例[J]. 检验医学, 2020,35(01):92-94.
[4]张时民, 付亮. 尿液中发现阿莫西林药物结晶3例报道及文献复习[J]. 检验医学, 2019,34(10):957-959.
[5]何发彬, 舒丽琼, 杜春兰, 等. 酪氨酸结晶影响磺基水杨酸法尿蛋白定性1例[J]. 临床检验杂志, 2012,30(05):396.
[6]Wang P, Smith S E, Garg R, et al. Identification of monosodium urate crystal deposits in patients with asymptomatic hyperuricemia using dual-energy CT.[J]. RMD open, 2018,4(1).
[7]张榜, 崔炎, 吴建萍, 等. 尿酸盐结晶在手足部位的沉积规律[J]. 中国中西医结合外科杂志, 2013,19(06):627-630.
[8]刘伯让, 莫基浩, 曹佳佳. 检查关节液中尿酸盐结晶有助于痛风的鉴别诊断[J]. 临床检验杂志(电子版), 2012,1(02):75-78.
