江南大学Nature子刊解析促癌lncRNA
最近的初步研究报道了长非编码RNA——UCA1在结直肠癌中的促癌作用。然而，UCA1在结直肠癌中的功能和分子机制，仍然不明确。4月5日，Nature子刊《Scientific Reports》在线刊登了江南大学附属医院、苏州大学第二附属医院和复旦大学上海医学院的一项最新研究成果，题为“LncRNA—UCA1 enhances cell proliferation and 5-fluorouracil resistance in colorectal cancer by inhibiting miR-204-5p”。这项研究首次提供了结直肠癌中一个UCA1-miR-204-5p-CREB1/BCL2/RAB22A调控网络的证据，并表明UCA1和CREB1是结直肠癌潜在的新致癌基因和预后因素。本文通讯作者是江南大学附属医院的Zhaohui Huang。
结直肠癌(CRC)是第三大最常见的癌症类型，是全球癌症相关死亡的第三大主要原因。CRC的发生和发展是一个多步骤的过程。虽然科学家们一直都在尽最大努力理解CRC的复杂的发病机理，并改善其治疗效果，但是，CRC仍然是一种严重的疾病。因此，需要进一步理解CRC的精确机制，也需要开发新的诊断和预后生物标记。
长非编码RNA（lncRNAs）被归类为一种新型的非编码RNA（ncRNA），长度超过200个核苷酸，没有编码蛋白质的能力。LncRNAs在染色质组织、转录和转录后水平上调节基因表达，在不同的生物过程中扮演重要的角色，包括胚胎发育、细胞生长和肿瘤发生。
例如，HOTAIR通常调控异常，并可能在几种类型的癌症中调节染色质动力学和基因表达,包括CRC。MALAT-1在CRC组织中是上调的，并协调Wnt/-catenin信号通路，以促进CRC的入侵和转移。此外，最近的研究已经确定了其他几个在CRC中发挥重要调控作用的lncRNAs，从而表明lncRNAs在CRC的发展过程中起关键作用。
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UCA1被首次报道在膀胱癌中过度表达，并被建议作为诊断膀胱癌的生物标志物。UCA1在膀胱癌、舌鳞状细胞癌、乳腺癌、胃癌和CRC中是高度表达的，从而表明UCA1可能在人类癌症中扮演一个共同的重要角色。UCA1的表达受转录因子C/EBPα和Ets-2的调节，UCA1的超表达可通过调节不同的路径促进癌症发展，包括PI3K、AKT和mTOR-STAT3信号通路。UCA1通过与microRNA（miRNAs，一种调控ncRNA）相互作用，也可以作为癌细胞中的一种竞争内源性RNA(ceRNA)。
例如，UCA1可以通过抑制肿瘤抑制性的miR–143，调节乳腺癌细胞的生长和凋亡。miR-1通过结合和抑制膀胱癌中的UCA1而发挥肿瘤抑制作用。此外，上调UCA1可通过抑制miR-216b并激活FGFR1/ERK信号通路，有助于肝细胞癌的进展。这些研究表明，UCA1在人类癌症中发挥了重要的功能和复杂的机制。尽管最近有初步研究报道了UCA在CRC中的体外肿瘤促进作用，并揭示了其潜在的预后作用，但是UCA1在CRC中的机制还有待于阐明。
在目前的研究中，研究人员表明，UCA1在CRC组织中是上调的，并在两个独立的CRC群组中预测了不良预后。UCA1的异位表达可促进CRC细胞的增殖，并增加CRC细胞对5 -氟尿嘧啶（5-FU）的药物抗性。沉默UCA1的表达，可抑制CRC细胞生长，并增加 5-FU诱导的细胞凋亡。进一步的机制研究显示，UCA1通过竞争地抑制miR-204-5p——在该小组之前的研究中是胃肠肿瘤中的一个关键肿瘤抑制性miRNA，在CRC中发挥其致癌作用。
miR-204-5p的正调节靶基因CREB1(在这项研究中新发现的)、BCL2和RAB22A，可介导UCA1在细胞增殖和细胞凋亡中的功能。此外，这些数据显示，CREB1在CRC中是一个新的预后因素。目前的研究首次提供了CRC中一个UCA1-miR-204-5p-CREB1/BCL2/RAB22A调控网络的证据，表明UCA1和CREB1是CRC潜在的新治疗靶点和预后因素。
LncRNA在肿瘤中起着重要的作用，此前已经有研究对此进行过探讨。2015年1月，美国H. Lee Moffitt癌症中心和浙江肿瘤医院的研究人员，在《Journal of Biological Chemistry》发表了一项研究成果，解析了lncRNA在乳腺上皮细胞EMT过程中所起的作用（中美学者JBC解析lncRNA在EMT中的作用）。2015年11月，来自天津医科大学和美国达茅斯Geisel医学院的研究人员，在Nature子刊《Scientific Reports》发表的一项研究，深入阐述了肿瘤转移相关lncRNA——MALAT1在调控晚期口腔鳞状细胞癌（OSCC）转移中的作用，从而表明MALAT1是OSCC的一个重要的预后因素和治疗靶标(天津医科大：肿瘤转移相关的lncRNA)。随后的12月份，来自上海第二军医大学的研究人员，在国际知名学术期刊《Clinical Cancer Research》发表一项研究，确定了一个新的lncRNA——ICR，可特异性地调节ICAM-1 +肝癌细胞的肿瘤干细胞特性，并有助于门静脉癌栓的发展。因此，ICR可能是肝癌治疗的一个有用的新靶点(第二军医大发现肝癌相关重要lncRNA)。
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