武汉大学等团队发现急性肾损伤进展的调控新机制
急性肾损伤（AKI）的发病率和死亡率很高。肾损伤分子-1（KIM1）在肾小管损伤后显着上调，并作为各种肾脏疾病的生物标志物。然而，KIM1在AKI进展中的确切作用和潜在机制仍然难以捉摸。
2023年7月17日，武汉大学郑凌、华中科技大学黄昆及陈红共同通讯在Nature Communications 发表题为“A renal YY1-KIM1-DR5 axis regulates the progression of acute kidney injury”的研究论文，该研究报道肾小管特异性敲除Kim1可减轻顺铂或缺血/再灌注诱导的雄性小鼠急性肾损伤。在机制上，在AKI上下调的转录因子阴阳1（YY1）与KIM1的启动子结合并抑制其表达。
损伤诱导的KIM1与死亡受体5（DR5）的ECD结构域结合，后者通过促进其多聚化来激活DR5和下游caspase级联反应，从而诱导肾细胞凋亡并加剧AKI。合理设计的多肽阻断KIM1-DR5与相互作用表现出对AKI的肾保护作用。总之，该研究揭示了YY1-KIM1-DR5轴在AKI发生发展中的作用机制，为进一步探索其作为治疗靶点提供了新的思路。
急性肾损伤（AKI）以肾小球滤过率（GFR）急剧下降为特征，导致高发病率和死亡率。每年约有1330万患者新诊断为AKI患者，导致170万人死亡。此外，AKI未完全恢复的患者容易发生慢性肾脏病（CKD）和最终不可逆的终末期肾病（ESRD）。
肾损伤分子-1（KIM1）是一种跨膜糖蛋白，属于T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域。在结构上，KIM1 由免疫球蛋白可变Ig-like（Ig V） 结构域、粘蛋白结构域、跨膜结构域和胞质结构域组成。KIM1主要在肾脏中表达，在受伤的肾小管中急剧上调。因此，KIM1被认为是肾损伤的敏感和特异性生物标志物，已被FDA批准用于评估肾毒性。然而，关于损伤时KIM1显著上调的潜在机制的信息有限，阐明其在损伤中的作用将有助于阐明AKI发病机制。
肾小管凋亡是肾损伤的病理特征。动物模型和临床数据表明肾小管细胞凋亡在AKI进展中的关键作用。此外，几种肾保护剂通过减少肾小管凋亡来改善AKI。同时对两个凋亡基因Bax和Bak进行肾小管特异性敲除，减弱肾小管凋亡并改善AKI。由死亡受体5（DR5）的多聚化启动的细胞凋亡导致Fas相关死亡结构域（FADD）的募集以诱导死亡信号传导复合物（DISC）的形成，从而导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)级联反应。在AKI中KIM1是否调节细胞凋亡，尤其是DR5介导的细胞凋亡尚不清楚。
该研究表明肾小管特异性敲除Kim1可以缓解顺铂和缺血再灌注损伤(IRI)诱导的AKI的进展。KIM1受转录因子阴阳1（YY1）负调控；损伤后，上调的KIM1通过促进多聚化结合并激活DR5，从而加重肾细胞的凋亡并加剧AKI。合理设计阻断KIM1和DR5相互作用的多肽对AKI具有保护作用。总之，该研究报道了肾小管特异性Kim1敲除缓解了顺铂和肾损伤性AKI，揭示了YY1-KIM1-DR5轴在AKI进展中的作用，该研究也通过靶向YY1-KIM1-DR5轴为AKI的治疗提供了概念验证。
