揭示H2A.Z染色质组装的新机制
1月30日，《美国国家科学院院刊》（PNAS）在线发表了中国科学院生物物理研究所周政课题组的研究论文“Role of a DEF/Y motif in histone H2A-H2B recognition and nucleosome editing”。该研究揭示了SWR复合物亚基Swc5特异性识别组蛋白H2A-H2B并调控组蛋白H2A.Z进行染色质组装的分子机制。
H2A.Z是组蛋白H2A的一类变体。酵母及哺乳动物细胞中的H2A.Z具有高度保守的序列，并且在基因转录、DNA复制、基因组稳定性维持等过程中发挥重要作用。H2A.Z通过精确定位于基因组的特定位点来改变染色质结构并实现其功能。染色质重塑复合物SWR通过水解ATP释放能量，逐步将转录起始位点附近的H2A核小体替换成H2A.Z核小体，从而实现H2A.Z的染色质定位。为了阐明SWR的功能以及H2A.Z的染色质定位机制，近年来周政课题组对H2A.Z交换反应进行了深入研究，先后揭示了H2A.Z移除（Cell Res 2014）、SWR亚基YL1调控H2A.Z组装（Nat Struct Mol Biol 2016）、组蛋白伴侣Chz1调控H2A.Z组装（PLoS Biol 2019）等重要机制。现有研究表明，在SWR催化H2A.Z-H2B组装进入核小体的同时，H2A-H2B会从核小体上发生移除。在此过程中，SWR亚基Swc5对H2A-H2B的识别发挥着重要作用，但其分子机制尚不清楚。
通过测定酵母来源的Swc5与H2A-H2B的晶体结构，研究人员发现Swc5及其哺乳动物同源蛋白CFDP1均利用一个串联的DEF/Y基序识别H2A-H2B。结构显示Swc5利用中心的极性氨基酸辅以两端的疏水氨基酸形成其特有的“三齿模型(tridentatemode)”牢固结合H2A-H2B，同时保证其选择性识别常规组蛋白H2A而非变体组蛋白H2A.Z。通过等温量热滴定、体外酶活测定以及体内交联等实验，研究人员证实DEF/Y基序在识别H2A-H2B、促进组蛋白交换、调节SWR催化活性等过程中具有重要作用。该研究提示，当SWR复合物催化H2A.Z交换反应时，核小体DNA打开并暴露出H2A-H2B上的Swc5结合位点，Swc5识别并结合H2A-H2B会促进后者从核小体上移除，从而确保H2A.Z交换反应的顺利进行（图1）。该研究为阐明SWR复合物的功能以及H2A.Z的染色质定位机制奠定了基础。
