令人费解的核糖体病变
核糖体绝对是维持生命必不可少的一份子，因为细胞生长所需的各种蛋白全都是通过核糖体合成而来的。多年以来，主流的观点都认为，核糖体蛋白或者核糖体组装因子如果发生突变，对于发育中的胚胎一定是个致命性的打击。小鼠试验也发现，彻底丧失任意一种核糖体蛋白往往都会使胚胎夭折。可是核糖体蛋白或者核糖体组装因子突变却也会造成另外一种比较令人费解的现象，即一种突变可能只会让我们人体的一种组织发生病变，我们称之为核糖体病变(ribosomopathies)。为什么会产生这种组织特异性(tissue proclivity)还是一个未解之谜。像核糖体这种普遍存在，而且又是细胞生存所必需的生物大分子发生问题为什么只会在某些特定的组织中导致病变呢?
真核生物的核糖体是一种大型的、复杂的细胞器，它能够将mRNA翻译成蛋白质。核糖体主要由4种不同的核糖体RNA组成，它们分别是构成核糖体小亚基的 18S rRNA，和构成核糖体大亚基的28S rRNA、5.8S rRNA以及5S rRNA。另外还有大约80种核糖体蛋白共同组成了核糖体。在核内组装形成一个核糖体至少还需要200多种核糖体组装因子和小RNA的帮助。其中有一些核糖体结构组份也能够对核糖体RNA前体分子pre-rRNA的处理过程、核糖体亚基的组装过程，以及翻译过程进行调控。在过去的这15年时间里，科研人员们已经在多种疾病患者体内发现了大量的核糖体蛋白，或核糖体组装因子突变的情况。其中至少有50%的先天性再生障碍性贫血(Diamond- Blackfan anemia)患者携带了突变的核糖体蛋白。其它一些核糖体病变还包括特雷歇•柯林斯氏综合征(Treacher-Collins syndrome)、北美印第安儿童肝硬化(North American Indian childhood cirrhosis)、5q染色体综合症(chromosome 5q- syndrome)以及散发的先天性无脾症(isolated congenital asplenia)等疾病。
除了5q染色体综合症之外，其他的核糖体病变都属于先天性疾病，这说明核糖体病变会影响胚胎的发育，但这种影响却是有组织和器官特异性的。比如最近才发现的一种核糖体病变——散发的先天性无脾症是一种杂合型突变疾病，患儿体内有一个正常的 RPSA核糖体蛋白基因，另外一个RPSA基因则是突变失活的，这就形成了所谓的“单倍剂量不足(haploinsufficiencies)”现象，由于缺少足够数量的正常RPSA核糖体蛋白，所以就影响了患儿脾脏的发育。这些患者由于缺少脾脏，所以极易发生细菌感染，但是这些患者在其它方面都非常正常，也没有明显可见的发育异常。这种情况让人非常费解，因为RPSA核糖体蛋白是构成核糖体小亚基的组份之一，所以在各种细胞内都是普遍存在的。而且除了脾脏之外，RPSA核糖体蛋白在身体其它各个组织中也全都发生了突变，所以从理论上来说，应该所有组织都会受累，不应该只出现脾脏这一个“倒霉蛋”。
至于先天性再生障碍性贫血，有11种不同的核糖体蛋白发生了突变，所以影响了骨髓的造血功能。此时出现的单倍剂量不足情况累及的是pre-rRNA的处置过程和核糖体的组装过程，但是影响的步骤有所不同。北美印第安儿童肝硬化症患者体内发生突变的则是核糖体组装因子hUTP4/Cirhin，该蛋白突变之后会导致胆汁性肝硬化(biliary cirrhosis)。对于这类患者，除了进行肝移植之外再别无他法，而且还必须在青春初期进行手术才能取得比较好的治疗效果。目前对于这种疾病的分子发病机制也了解得不多。如果与核糖体大亚基成熟过程有关的SBDS核糖体蛋白发生突变，则会导致Shwachman-Bodian-Diamondz综合症(Shwachman-Bodian-Diamond syndrome)发生。Shwachman-Bodian-Diamondz综合症患者不仅胰腺功能会出现异常，他们骨髓的造血功能也会受到影响，除此之外，骨骼也会出现问题，还会伴有肝脏肿大等情况发生。虽然在多种核糖体病变中存在一些共有的异常情况，比如骨髓造血功能低下、骨骼异常、生长迟缓、肿瘤发病风险增高等等，但是这些疾病在临床上还都是非常明确的不同种类疾病，也需要采取不同的治疗手段进行处置。
核糖体疾病为什么会出现上面这些匪夷所思的表现，有可能是因为受累的组织都处于快速分裂的状态，所以对能够减少核糖体数量的突变都更加敏感。骨髓细胞也的确是需要大量的核糖体来合成蛋白，帮助组织快速生长和分裂。不过这种理论也无法解释所有的问题，因为在胚胎中，每一个组织都处于快速生长期，也全都需要大量的核糖体，那么为什么其它组织不发生病变呢?
另外一种解释则认为，不同细胞内的核糖体的构成情况可能不太一样，所以不同核糖体蛋白的突变也会对细胞带来不同的影响。不过这种理论又似乎与核糖体是一种完整的细胞器的学说有所矛盾，但该理论也并非毫无道理可言。令人惊奇的是，减少一种核糖体蛋白的数量就能够完全改变被翻译 mRNA的种类，尽管细胞内总体蛋白表达量不会发生太大的波动。比如在小鼠的胚胎发育过程中，核糖体蛋白L38被敲除之后，编码同源异形盒基因(homeobox gene)的mRNA就不能被翻译。在体外培养的人体细胞实验中，如果减少了Rpl40核糖体蛋白的表达量，也会影响水泡性口膜炎病毒(vesicular stomatitis virus)mRNA的翻译。实际上，在正处于发育过程的小鼠胚胎中，各个组织里编码核糖体蛋白的mRNA分子的数量也是各不相同的。不过我们并不清楚这种差异是否会造成核糖体功能上的不同。如果真是这样，那么就应该存在所谓的“专门核糖体(specialized ribosomes)”，科学家们也应该好好研究核糖体的构成情况是否会影响核糖体病变的发病过程和发病机制。
关于核糖体疾病的组织偏好性问题，另外一种解释就是核糖体蛋白或核糖体组装因子的突变会使胞内正常的核糖体的数量减少。虽然此时的核糖体数量对于维持细胞生存来说还是足够的，但是很少一部分核糖体也足以改变结合在上面进行翻译的mRNA。这最终就会抑制某种细胞正常的生长和分化过程。以先天性再生障碍性贫血为例，Rpsl9核糖体蛋白发生突变就会影响细胞对pre-18SrRNA分子的处理过程，从而减少被装配的核糖体小亚基的数量。实际上，在小鼠的幼红细胞(erythroblasts)里，Rpsl9核糖体蛋白的数量如果变少，某一些mRNA分子的翻译水平也会随之降低。其它一些可能与核仁功能异常(nucleolar dysfunction)有关的核糖体疾病，比如北美印第安儿童肝硬化病等，也可能同样是因为核糖体亚基数量减少导致的。
此外，在很多情况下，有一些细胞里的核糖体组装因子如果发生突变，还会导致核仁应激反应(nucleolar stress response)发生，这会促使p53蛋白的表达水平上升，最终促使细胞凋亡(apoptosis)。在一个特雷歇•柯林斯氏综合征小鼠动物模型实验中发现，如果抑制了p53蛋白的表达，就可以缓解小鼠颅面畸形的程度。通常来说，特雷歇•柯林斯氏综合征都是因为编码Treacle蛋白的TCOF1基因发生突变而导致的，Treacle蛋白就是一种核仁蛋白，参与了pre-rRNA的合成过程。在先天性再生障碍性贫血小鼠动物模型(Rpsl9蛋白发生突变)和斑马鱼动物模型(Rps29蛋白发生突变)实验中，抑制p53蛋白的表达也能够缓解一些红细胞的异常。可是在ShwachmanBodian- Diamond综合症斑马鱼动物模型试验里，抑制p53蛋白并不能缓解胰腺发育异常的状况。那么是不是只有某些细胞才对核仁应激反应更加敏感呢?p53蛋白的活化可能与核糖体疾病的组织特异性有关，不过也可能没有太大的关系。
核糖体蛋白与核糖体组装因子的突变与一系列临床疾病都有非常密切的关联。虽然目前还没有确定核糖体疾病为什么会呈现出组织特异性。但是这些事实都毫无疑问的表明，细胞内的核糖体是铁板一块的老观念就快要过时了。
