激光衍射技术在吸入制剂研究中的应用（一）
通过吸入方式将药物直接输送到人体肺部，已是世界公认的哮喘和慢性阻塞性肺病的最好治疗方法。而肺部及呼吸道也可作为一个通道，递送的药物通过气道表面进入人体血液系统，然后再进入到身体其他器官，达到全身见效的目的。然而影响药物在肺部及呼吸道沉积的因素有很多，其中气雾的粒度大小分布就是最重要的影响因素之一。目前吸入制剂粒度大小测量最经典，同时也是美国药典和欧洲药典评价吸入制剂体外粒度分布推荐使用的方法还是惯性撞击器法，其利用不同大小的药物颗粒具有不同的动能，从而具有不同的动力学特征而将其分离，从而进一步得到雾滴中不同大小的活性成分的绝对含量。但惯性撞击器法本身也存在不足，比如测试比较麻烦，尤其是就其洗涤干燥以及色谱分析过程而言，往往测试一个样品需要较长的时间，这在现代医药研发过程中就显得‘节奏’偏慢。同时随着吸入制剂研究的发展，大家不但对揿次之间的稳定性有更高的要求，而且希望能够获得更多的关于每一揿次的吸入或者喷射过程的信息，但在这些方面，惯性撞击器法都略显不足。激光衍射技术恰恰可以弥补这些不足。激光衍射技术是基于不同大小的颗粒其衍射光在空间分布的不同，利用米氏理论反演计算而获得颗粒体系的粒度分布。虽然该技术也存在不足，比如无法区分辅料和主料、受颗粒的形状大小影响、无法确认获得‘真实’的粒度分布等，但其本身快速无损的测试方式、对于喷雾细节的展现、以及快速比对的特点，使其能够大幅提高在吸入制剂研究和筛选过程中的研究效率。该技术可以跟惯性撞击器以及USP人工喉联合使用的优点也为其扩大了应用范围。本文将介绍激光衍射技术在一些剂型和领域的应用研究。
鼻喷剂
近年来，通过鼻粘膜给药已被公认为是药物能被快速高效吸收的给药方式之一。鼻粘膜细胞上有很多微细绒毛，因此大大增加了药物吸收的有效面积。由于粘膜细胞下有着丰富的血管和淋巴管，药物通过粘膜吸收后可直接进入体循环。此外，鼻腔内酶的代谢作用远远小于胃肠道，因此，鼻腔给药系统正日
图1. 马尔文喷雾粒度仪测试鼻喷剂粒度分布
益受到人们的重视，包括肽类和蛋白质类药物的研究。在众多给药剂型中，喷雾剂是比较常见的剂型，仅通过雾化装置借助压缩空气产生的动力使药液雾化并喷出。由于喷雾剂不含抛射剂，无需使用耐压容器，目前应用领域越来越广泛。在鼻喷剂研究过程中，对于鼻喷剂粒度分布大小有两个因素影响至关重要，即药物配方和喷射装置。您通过以下一些模拟实验可了解到激光衍射技术如何来体现这些影响因素。
首先简单介绍一下激光衍射技术测量鼻喷剂的一个过程。图1为马尔文的喷雾粒度仪，两端竖起的装置分别为激光的发射端和接收端，可以自由移动这些装置以调整空间位置;中间的装置为鼻喷的触发装置，以及按需求设置不同的触发压力或者触发速度(也有用触发时间的)，同时可以调整喷射角度，这样便可以灵活快速地调整测试参数。
测试完成后，激光粒度仪将会实时给出整个喷射过程的状态。图2为鼻喷剂一个揿次的数据。其中横坐标为时间，纵坐标为粒径大小，几条不同颜色的曲线分别代表D10、D50、D90以及喷射浓度随喷射时间的变化。整个0.16秒的喷射过程可以被分为三个阶段，0-0.02秒为触发阶段，此时颗粒喷出还不稳定，粒度迅速变小，浓度也迅速降低;0.02-0.09秒为稳定阶段，此时粒度分布数据趋于稳定;0.09-0.16秒为消散阶段，此时粒度分布变得极其不稳定，有大量大颗粒出现。激光衍射技术不但可以给出清晰的变化过程，而且可以给出整个测试过程或者每个阶段的平均粒径。图3为每个阶段的平均粒度分布及粒径数据显示图。
图2. 鼻喷剂一个揿次整个过程
图3. 鼻喷剂一个揿次三个阶段的分别的粒度分布及累计数据
从图3也可以看出，初始阶段平均粒径在68微米左右，而稳定后粒径变小达到37微米，而消散阶段粒径进一步变大达到45微米左右。而图4则给出了连续4个揿次的喷射数据，这样
图4. 鼻喷剂4个揿次的喷射数据
不仅可以看到每个揿次的粒径变化、粒径平均值等，而且还可以方便快捷地看到其不同揿次间的数据变化及稳定性。图5为一款设计为50揿次的喷雾剂配方在整个喷射周期内的粒径数据。从该数据可以看出，除第一揿次粒径偏大外，一直到60揿次数据都还是比较稳定，其中41揿次可能是由于操作失败造成喷射粒径明显变大。该操作方法就鼻喷剂以及罐体设计的喷射周期及稳定性提供了良好的数据基础。
图5. 一款设计为50揿次的鼻喷剂整个喷射周期内的粒径数据
除了看揿次间的稳定性外，还可以观察不同配方、不同喷射泵以及不同喷射口径对于喷射粒径的影响。图6为同一鼻喷剂配方在不同的喷射泵条件下的液滴粒径大小。
图6. 同一种鼻喷配方在两种不同泵条件下的喷射粒径影响
从该图可以看出，两种泵随着触发压力增大，液滴粒径都在显著减小，但相比之下，B泵对压力并不敏感，而A泵在压力比较低的时候，随着压力变化粒径会发生巨大变化，这些是在泵体设计和选型时必须考虑的问题。
图7. 不同浓度的PVP对喷射粒径的影响(A泵)
当然药物配方对于喷射粒径也会产生较大的影响。通过一个模拟实验可观察结果。在同样的装置、同样的泵速条件下(40mm/S)，分别采用不同浓度的PVP水溶液来观察雾化效果，PVP浓度分别为0、0.25%、0.5%、1.0%以及1.5%。图7给出了五种配方下的喷雾中值粒径结果，从中可以看到，随着PVP浓度的增加，雾化的粒径逐渐变大，而且雾化稳定期越来越短，当PVP浓度达到1.5%时，基本已经无法找到稳定的雾化状态。其原因可能是随着PVP浓度的增加导致雾化液粘度增加，从而导致雾化液滴粒径
图8. 不同浓度的PVP对喷射粒径的影响(B泵)
图9. 孔径更小的喷嘴实验结果(B泵)
显著变大，但对于同样趋势的配方，我们更换了喷射泵B，结果见图8.
从该图可以看到，虽然随着PVP浓度增加粒度变大的趋势没有变，但喷雾稳定性明显增加，这也说明B泵提供的剪切力完全克服了雾化液粘度增加带来的波动。为了进一步考察影响喷雾粒径的影响因素，在保持图8的实验条件下，更换了更细的喷嘴观察雾化效果。图9展示了PVP浓度在0、0.5%和1.0%三种情况下，在更细的喷嘴下的雾化粒径结果。从中可以发现雾化液粒径分布显著变小，尤其是1.0%PVP浓度下，其雾化液滴中值粒径由200微米降到120微米左右。
Nebulizer喷雾剂
喷雾剂是指通过压缩空气驱动药液通过喷孔达到分散药物的给药剂型。虽然其具有很多
不足，比如体积较大不方便携带、完整的雾化系统价格昂贵、只能递送一个剂量等，但其优点也同样明显，比如无需抛射剂、储罐容器无需加压、一般采取水性配方辅以固定的辅料等。同时对于吸入剂量较高的药物(比如诺华公司300mg妥布霉素)，喷雾剂雾化递送也具有明显的优势。再加上可以采取潮式呼吸的方式，目前喷雾剂广泛应用于医院急救室，特别是患哮喘或慢阻肺的儿童和老年患者。喷雾剂也是一个非常强调配方和雾化方式的剂型，换句话说，只有一个好的配方搭配以合适的雾化方式，才能够做出一款好的喷雾剂。当然由于呼吸的模式不同，可能也会对吸入雾滴粒径产生影响，因此在研究过程中必须考虑到雾化配方、雾化方式以及呼吸模式等。
图10是马尔文喷雾粒度仪测试喷雾制剂的一个示意图。其中两边是激光的发射和接收端，紧贴中间的是一个吸入式样品池，模拟人的呼吸道，而上面白色的弯管为USP人工喉
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技术原理
