激光衍射技术在吸入制剂研究中的应用（一）
1. 引言
通过吸入方式将药物直接输送到人体肺部，已是世界公认的哮喘和慢性阻塞性肺病的最好治疗方法。而肺部及呼吸道也可作为一个通道，递送的药物通过气道表面进入人体血液系统，然后再进入到身体其他器官，达到全身见效的目的。然而影响药物在肺部及呼吸道沉积的因素有很多，其中气雾的粒度大小分布就是最重要的影响因素之一。目前吸入制剂粒度大小测量最经典，同时也是美国药典和欧洲药典评价吸入制剂体外粒度分布推荐使用的方法还是惯性撞击器法，其利用不同大小的药物颗粒具有不同的动能，从而具有不同的动力学特征而将其分离，从而进一步得到雾滴中不同大小的活性成分的绝对含量。但惯性撞击器法本身也存在不足，比如测试比较麻烦，尤其是就其洗涤干燥以及色谱分析过程而言，往往测试一个样品需要较长的时间，这在现代医药研发过程中就显得‘节奏’偏慢。同时随着吸入制剂研究的发展，大家不但对揿次之间的稳定性有更高的要求，而且希望能够获得更多的关于每一揿次的吸入或者喷射过程的信息，但在这些方面，惯性撞击器法都略显不足。激光衍射技术恰恰可以弥补这些不足。激光衍射技术是基于不同大小的颗粒其衍射光在空间分布的不同，利用米氏理论反演计算而获得颗粒体系的粒度分布。虽然该技术也存在不足，比如无法区分辅料和主料、受颗粒的形状大小影响、无法确认获得‘真实’的粒度分布等，但其本身快速无损的测试方式、对于喷雾细节的展现、以及快速比对的特点，使其能够大幅提高在吸入制剂研究和筛选过程中的研究效率。该技术可以跟惯性撞击器以及USP人工喉联合使用的优点也为其扩大了应用范围。本文将介绍激光衍射技术在一些剂型和领域的应用研究。
2. 鼻喷剂
近年来，通过鼻粘膜给药已被公认为是药物能被快速高效吸收的给药方式之一。鼻粘膜细胞上有很多微细绒毛，因此大大增加了药物吸收的有效面积。由于粘膜细胞下有着丰富的血管和淋巴管，药物通过粘膜吸收后可直接进入体循环。此外，鼻腔内酶的代谢作用远远小于胃肠道，因此，鼻腔给药系统正日益受到人们的重视，包括肽类和蛋白质类药物的研究。在众多给药剂型中，喷雾剂是比较常见的剂型，仅通过雾化装置借助压缩空气产生的动力使药液雾化并喷出。由于喷雾剂不含抛射剂，无需使用耐压容器，目前应用领域越来越广泛。在鼻喷剂研究过程中，对于鼻喷剂粒度分布大小有两个因素影响至关重要，即药物配方和喷射装置。您通过以下一些模拟实验可了解到激光衍射技术如何来体现这些影响因素。
图1. 马尔文喷雾粒度仪测试鼻喷剂粒度分布
首先简单介绍一下激光衍射技术测量鼻喷剂的一个过程。图1为马尔文的喷雾粒度仪，两端竖起的装置分别为激光的发射端和接收端，可以自由移动这些装置以调整空间位置；中间的装置为鼻喷的触发装置，以及按需求设置不同的触发压力或者触发速度（也有用触发时间的），同时可以调整喷射角度，这样便可以灵活快速地调整测试参数。
测试完成后，激光粒度仪将会实时给出整个喷射过程的状态。图2为鼻喷剂一个揿次的数据。其中横坐标为时间，纵坐标为粒径大小，几条不同颜色的曲线分别代表D10、D50、D90以及喷射浓度随喷射时间的变化。整个0.16秒的喷射过程可以被分为三个阶段，0-0.02秒为触发阶段，此时颗粒喷出还不稳定，粒度迅速变小，浓度也迅速降低；0.02-0.09秒为稳定阶段，此时粒度分布数据趋于稳定；0.09-0.16秒为消散阶段，此时粒度分布变得极其不稳定，有大量大颗粒出现。激光衍射技术不但可以给出清晰的变化过程，而且可以给出整个测试过程或者每个阶段的平均粒径。图3为每个阶段的平均粒度分布及粒径数据显示图。
