院外心脏停搏，上游低温治疗是否有效？
美国心脏学会（AHA）年会的最新揭晓临床研究（LBCT）专场，研究者公布了两项评估院外心脏停搏患者低温治疗效果的研究结果。在低温治疗广受关注的今天，这两项研究结果无疑会引发与会者的讨论。
研究存不足，锚定多方向继续探索
中国医学科学院阜外心血管病医院 颜红兵
近年来，低温治疗在高危心肌梗死患者和心脏停搏患者中的应用广受关注。2011年后的几项研究显示，低温治疗联合经皮冠状动脉介入治疗（PCI）可改善急性心肌梗死心脏停搏复苏成功患者的长期预后。在临床中，由于绝大多数患者是在院外发生心脏停搏，因此如在院外复苏成功后马上开始低温治疗有可能使患者进一步获益。本次AHA公布的2项研究，结果发人深思。
院前低温治疗未增获益
研究主要结果
在美国西雅图华盛顿大学金（Kim）教授报告的一项研究中，1359例心脏停搏后心肺复苏成功的患者[其中42.9%有心室颤动（室颤）]被随机分组，分别接受标准治疗联合院前低温治疗（688例） 或者单纯标准治疗（671例）。院前低温治疗是在患者恢复自主循环后尽快静脉滴注4℃生理盐水，最多达2 L。在患者到达医院时，有室颤和没有室颤者体温分别平均降低1.20℃[95%可信区间（CI）为-1.33℃~-1.07℃]和1.30℃（95%CI为-1.40℃~-1.20℃）。
研究结果为，与标准治疗组相比，低温治疗者在大约1个小时的时候体温降低至34°C以下。然而，无论是否有室颤，低温治疗组的出院时生存率以及神经系统功能完全或基本恢复的比例均与标准治疗组相当，且院前死亡率相当（分别为1.3%和1.6%，P=0.61）。低温治疗组的再次心脏停搏发生率高于非低温组（26%对21%，P=0.008），且更多患者应用利尿剂，首次胸片表现肺水肿者更多。尽管在到达医院时冷生理盐水可以降低患者体温，但是院前低温治疗并不能使到医院后再启动低温治疗的获益增加。该研究结果不支持院前常规应用冷盐水启动低温治疗。研究已经同步发表在《美国医学会杂志》（JAMA）。
研究缺陷分析
仔细分析这项在医疗急救系统背景下进行的大规模研究发现，其设计存在缺陷，因而不能够回答一些重要的问题。该研究未能提供关于心肺复苏质量和所应用低温温度变化差异对临床结果有何影响的数据，也没有提供影响生存率相关因素的资料，例如医疗急救系统调度员的识别反应时间和心肺复苏入院后续治疗的数据。因此，期待设计更加严谨的研究结果公布。
改变靶温度，影响生存作用甚微
研究主要结果
靶温度治疗（TTM）研究是由瑞典赫尔辛堡医院尼尔森（Nielsen）教授领衔的。该研究纳入的患者来自10个国家的36家医院，将院外心脏停搏后意识不清的患者随机分为33℃低温治疗组（473例）和36℃低温治疗组（466例）。其中，对24%的患者应用血管内低温导管、对76%的患者应用体表低温系统进行低温治疗。结果为，卡普兰-梅耶（Kaplan-Meier）生存曲线显示180天后两个治疗组死亡率并无差别，其神经系统功能也相当，但33℃组的严重不良事件有增多趋势。对预先确定的亚组分析结果与整个研究一致。研究同步发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。
研究不足及未来方向
该研究不足之处是未对心脏停搏复苏后的患者进一步风险分层。对于采用任何靶温度进行低温治疗的患者，必然是有严重损伤者的预后差、只有轻度或没有损伤者的预后较好，因此，研究的重点应当放在心脏停搏后有中度损伤的患者。对于心脏停搏后有中度损伤的这类患者，靶低温水平（无论是33℃还是36℃）均有可能影响临床预后。
目前以下问题还不明确：① 心脏停搏后靶低温的治疗时间；② 对于不同损伤程度的患者，予以靶低温治疗的最佳温度；③ 心脏停搏后损伤的优化评估；④ 靶低温治疗的药物辅助治疗；⑤ 心脏停搏后早期与晚期PCI效果的比较。
TTM研究带来的最重要的信息可能是，与心肺复苏后即入院的患者比较，包括低温治疗在内的现代积极治疗有可能会挽救更多患者的生命。将来的研究方向应当包括：① 继续细化治疗方案；② 甄别可能从个体化治疗中获益的亚组患者；③ 根据每例患者的具体情况，制订出最佳的低温温度或其他干预策略。
总之，上述两项研究显示，对于心脏停搏患者，院前应用低温治疗并不影响生存或神经功能；在住院期间应用时，准确控制不同温度的影响甚微。
目标人群及治疗细节待明确
美国华裔心脏协会（CnAHA） 姜宁
20世纪50年代，诱导性低温最早用于开胸手术，从而有效防止脑缺血损伤。随后关于心脏骤停自主循环恢复（ROSC）的研究也显示其可改善功能恢复、减低脑损伤，主要机制见右图。尽管心肺复苏后诱导性低温已作为临床指南（表）推荐的治疗策略被应用越来越广泛，但这仅仅是基于最初两项小规模研究的阳性结果。部分专家对此始终持怀疑态度，美国食品与药物管理局（FDA）也从未认为有足够的证据。
在Kim教授等开展的研究中，入院前低温治疗没有被证实具有提前实现院内低温治疗的优势，同时还存在一定的风险。这是由于与早期临床试验中院内患者相比，院外心脏骤停患者的状况不稳定，短期快速灌注冷盐水很可能造成对血流动力学及生理状况的再次打击。低温治疗时机、方法等技术细节尚待进一步探讨。Kim教授也提到，在前期小规模试验中冷盐水灌注组是有优势的。事实再次证明，合理设计的大规模试验对于临床治疗具有重要的指导意义。值得提到的是，该研究也是迄今为止诱导性低温治疗的第一个院外随机试验。
在Nielsen教授报告的多国合作低温试验中，对于院外心脏骤停患者，与轻度低温（36℃）相比，中度低温（33℃）治疗并未被证实有优势。看起来，这与既往临床试验[HACA和伯纳德（Bernard）的研究]结果截然不同。美国宾夕法尼亚大学阿贝拉（Abella）教授分析，HACA中患者的平均体温为37.6℃，对Bernard研究中原始数据的仔细分析表明患者平均体温为37. 3℃，这与本研究有着本质区别：36℃组患者体温是得到主动有效控制的，属于轻度低温。值得关注的是，Abella教授对心脏骤停后损伤程度也给出了独到见解：初步研究发现，低温治疗仅适用于中度损伤患者，而并不能改善重度或轻度损伤患者的预后；但在本研究中，大多数患者心肺复苏时间超过25分钟，基本属于重度脑损伤，很难逆转。建议在今后的临床试验中加入损伤程度评估，并据此对患者进行更细致的分组研究。低温治疗相关基础研究及临床应用也将进入新的时代。
