EGFRvIII兔单克隆抗体结构与作用机制
那么 胶质母细胞瘤（glioblastoma）是神马东西？它是成人中最常见的原发性脑部肿瘤，在所有脑肿瘤中是发病率第一位的恶性肿瘤。该病有何特点？该病极难治疗，患者平均存活时间非常短，病死率极其高，现有的治疗方法，疗效不够突出且损 EGFRvIII兔单克隆抗体 伤大脑。因此，急需更加特异且有效的疗法来选择性的靶向治疗。
那，EGFRvIII与之又有什么关系呢？
简单形象的说：EGFR是一类细胞的指挥兵，负责调控细胞的正常生长，若指挥调控出了岔子即信号调控紊乱，便会导致多种肿瘤的发生。EGFR负责调控的细胞是上皮起源组织中的细胞。
但EGFR有些乖张，其有众多突变形式，最常见的胞外区域的突变是EGFRvIII。它主要是厌烦背负基因太沉重便甩掉了一些，即在编码区域的外显子2—7之间移去了801个碱基，较野生型在胞外区域少了267个氨基酸，从而在外显子1和8之间产生了融合区域以及一个新的甘氨酸残基（图1），这是一个肿瘤特异的框内缺失突变。与野生型相比，EGFRvIII不依赖于配体，是组成型激活的。该突变在多种癌症中（如乳腺癌，肺癌，头颈癌等）都有发现，但在母细胞胶质瘤中最为常见。
图1. EGFRvIII结构示意图
胶质母细胞瘤与EGFRvIII
相较于继发性GBM（一般从低级别的前体进展而来），原发性GBM经常会有EGFR突变。这也是临床上该类疾病最常见的类型，而且一项流行病学的调查显示高达95%的病例为原发性GBM。
近期研究人员对251例原发性GBM进行了完整的外显子组测序及DNA拷贝数分析，这提供了相应的受体酪氨酸激酶遗传改变的全局式概览。研究结果显示67.3%的GBM存在RTK的遗传变异，而且57.4%的GBM存在EGFR变异。
此外，其它的研究发现50%具有EGFR扩增的患者同时具有EGFRvIII突变。大约20-30%的GBM具有EGFRvIII突变。一项临床研究的回顾性分析显示，在40个存在EGFR扩增的病人中，那些表达EGFRvIII的患者的生存期（0.839年）显著少于不表达的患者（1.374年，p=0.0031）。
目前已有多个针对该突变的药物进入临床试验，而且今年上半年Celldex公司的Rindopepimut 获得了FDA突破性疗法认定，获准治疗EGFRvIII阳性的GBM。
图2. 原发性GBM中的受体酪氨酸激酶的遗传变异
EGFRvIII信号通路
正由于EGFRvIII常与野生型EGFR共表达，尤其是在EGFR过表达的肿瘤里，这就使理解其在肿瘤发生中的作用更加困难。
已有研究发现，转化是发生在胞内的，而且EGFRvIII的磷酸化及增加下游STAT的信号传导依赖于EGFR。也有证据显示GBM中EGFRvIII内化并与STAT3形成致癌复合物。转染EGFRvIII的GBM细胞系较含有野生型EGFR的细胞系具有明显的生长优势。这种变化被认为是由于增殖率提高而凋亡减少导致的。若干信号通路如PI3K/Akt，Ras/Raf/MAPK，STAT3及NFkB参与了EGFRvIII的促癌作用（图4）。
与EGFR信号类似，EGFRvIII也能激活RTK/RAS/PI3K通路。这样会提高磷酸化的AKT水平，同时减少P27含量。近期的研究发现，EGFRvIII可以激活mTORC2，然后导致NFkB通路的激活以及对化疗的耐受。同样EGFRvIII选择性的激活PI3K/Akt通路也被认为介导了EGFRvIII阳性的GBM对放疗的耐受。若干研究显示EGFRvIII还与Src家族的激酶一同促进GBM的致癌性。EGFRvIII的表达会导致受体激活性的磷酸化发生，然后其与Src及Tyn结合作用后，导致肿瘤生长和迁移。VEGFvIII促进GBM还体现在其促进了肿瘤的血管新生。
多个研究显示，GBM细胞里转染EGFRvIII可以增加IL-8 的水平。最近的研究还发现，EGFRVIII可诱导SOX9和FOXG1的表达，并通过重塑转录因子网络以及表观遗传基因组方面来促进肿瘤的发生。
图3. EGFRvIII的下游信号通路
参考文献：
1. Current Therapeutic Advances Targeting EGFR and EGFRvIII inGlioblastoma. Front Oncol. 2015 Jan 29;5:5.
2. EGFR phosphorylates tumor-derived EGFRvIII driving STAT3/5 andprogression in glioblastoma. Cancer Cell. 2013 Oct 14;24(4):438-49.
3. EGFR Mutation Promotes Glioblastoma through Epigenome andTranscription Factor Network Remodeling. Mol Cell. 2015 Oct 15;60(2):307-18.
4. Heterogeneity of epidermal growth factor receptor signalling networksin glioblastoma. Nat Rev Cancer. 2015 May;15(5):302-10.
5. Rindopepimut: an evidence-based review of its therapeutic potential inthe treatment of EGFRvIII-positive glioblastoma. Core Evid. 2012;7:93-103.
6. The epidermal growth factor receptor variantIII (EGFRvIII): where wild things are altered. FEBS J. 2013Nov;280(21):5350-70.
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