Nature：重磅！揭示嗅觉系统识别一万亿种气味之谜
人鼻子能够区分一万亿种不同的气味---这一非凡的壮举需要鼻子中的1000万个专门的神经元和400多个专用基因。但是，长期以来，科学家们并不清楚这些基因和神经元如何精确地齐心协力来发现特定的气味。这在很大程度上是因为每个神经元内部的基因活性---在这1000万个神经元中，每个神经元仅选择激活这数百个专用基因中的一个---似乎太简单了而无法解释鼻子必须解析的气味数量。
如今，在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员以小鼠作为研究对象，发现在每个专门的神经元中，通过在三维空间中自我重新排列，基因组对这些专用基因进行调节，从而产生检测我们所经历的气味所需的生物多样性。相关研究结果于2019年1月9日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“LHX2 -and LDB1-mediated trans interactions regulate olfactory receptor choice”。论文通讯作者为哥伦比亚大学扎克曼心脑行为研究所首席研究员Stavros Lomvardas博士。论文第一作者为Lomvardas实验室的Kevin Monahan博士和Adan Horta博士。
图片来自Kevin Monahan & Adan Horta/Lomvardas lab/Columbia's Zuckerman Institute。
Lomvardas说，“通过这项新的研究，我们确定了一种基因组机制，通过该机制，有限数量的基因最终能够协助区分看似几乎无限数量的气味。”
气味，也称为嗅觉，是极其复杂的。我们鼻子里的嗅觉受体不仅必须识别气味，还要测量它的强度，此外还会扫描我们的记忆以便确定它是否曾经遇到过，并确定它是否令人愉悦的或者是有毒的。
作为从鼻子蜿蜒到大脑中的专门神经元，嗅觉受体神经元（olfactory receptor neuron）使这一切成为可能。尽管每个神经元都包含400多个专用的嗅觉受体基因，但是每个神经元中仅有一个嗅觉受体基因是有活性的。更令人困惑的是，有活性的基因似乎是随机选择的，并且在每个神经元中都是不一样的。
这种不寻常的基因活性模式被称为“每个神经元对应一个基因（one gene per neuron）”规则，长期以来一直是Lomvardas等科学家们的研究重点。确实，破解每个嗅觉受体神经元如何能够仅激活这些嗅觉受体基因中的一个---以及这个过程如何产生如此灵敏的嗅觉---几十年来仍然是未知的。
Monahan说，“在小鼠中，嗅觉受体基因分散在基因组中的大约60个不同位置上---位于不同染色体上，相隔比较远的距离。”小鼠具有大约1000个嗅觉受体基因，是人类的两倍多，因而可能表现出优异的嗅觉。
传统上，人们一直认为位于不同染色体上的基因很少（如果有的话）彼此相互作用。通过采用一种新的称为原位Hi-C（in situ Hi-C）的基因组测序技术，Lomvardas博士和他的团队最近发现染色体之间发生的相互作用要比预期的频繁得多。
Horta说，“原位Hi-C是革命性的，这在很大程度上是因为它允许我们在活细胞内绘制三维的完整基因组图谱。这为我们提供了基因组在特定时间点的快照。”
这些研究人员拍摄的基因组快照表明在选择一个嗅觉受体基因之前，位于不同染色体上的嗅觉受体基因簇会在物理上向彼此移动。在这些基因聚集在一起之后不久，另一种称为增强子（enhancer）的基因元件聚集在一个单独的三维空间中。增强子本身不是基因，但能够调节基因的活性。
Horta说，“我们之前已发现一组我们命名为希腊群岛（Greek Islands）的增强子，它们位于各个嗅觉受体基因附近。这项新的研究表明这些增强子产生的活动热点可调节“挑选出的”嗅觉受体基因。
这些研究人员还发现蛋白Ldb1在这一过程中起着关键作用。它让希腊群岛保持在一起，允许它们开启特定的嗅觉受体基因，随后作为一个团队识别附近的特定气味。
Monahan说，“这些基因团队让嗅觉系统能够以多种方式作出反应。这个过程的灵活性可能有助于解释我们如何轻松地学习和记住新的气味。”
尽管这些研究结果仅与嗅觉有关，但是它们可能对涉及染色体间相互作用的其他生物学领域产生影响。
Lomvardas说，“染色体之间的相互作用可能是基因组易位的罪魁祸首，其中已知基因组易位会导致癌症。我们在嗅觉受体神经元中看到的三维变化能够塑造其他细胞的活动吗？这是一个我们希望探讨的开放性问题。”
