打破50年瓶颈！中国农药领域历史首篇《自然》论文发表
本周，《自然》杂志在线发表了中国团队的一项重要成果。中国农业科学院植物保护研究所/农业基因组研究所杨青教授团队和中国科学院高能物理研究所龚勇研究员合作，阐明了几丁质生物合成的机制，从而为针对几丁质合成酶的新型绿色农药精准设计奠定了基础。据介绍，这也是中国农药领域在《自然》发表的首篇论文。
要理解这项研究的重要意义，就要从几丁质说起。几丁质俗称甲壳素，是地球上含量最丰富的氨基聚糖。虽然名称可能有点陌生，但几丁质在自然界相当常见：在昆虫的外壳、真菌的细胞壁等结构中，几丁质都是不可或缺的成分；但与此同时，这种物质却不存在于植物和哺乳动物中。
对于科学家来说，这样的特征使得几丁质成为农药研发的绝佳材料。如果能针对几丁质合成酶设计农药、抑制害虫与病原真菌合成几丁质，就能起到杀菌剂与杀虫剂的效果；同时，人体不含几丁质，因此这类农药对人体安全无害。
早在半个世纪前，就有科学家研发出抑制真菌或昆虫几丁质合成的药物，相关农药已经出现在市场上。但一直以来，这类农药的研发进展缓慢、农药种类单一，一个关键障碍就是缺乏几丁质合成酶三维结构的准确信息，这导致了几丁质合成酶的结构-功能关系不明确，进而阻碍了农药的设计。
▲被大豆疫霉感染的大豆（图片来源：Vanessa Tremblay, Debra L. McLaren, Yong Min Kim, Stephen E. Strelkov, Robert L. Conner, Owen Wally, and Richard R. Bélanger）
在这项最新研究中，研究团队通过冷冻电镜、扫描电镜、X射线衍射等手段，成功破译了几丁质的生物合成过程。他们选取的研究对象是大豆疫霉（Phytophthora sojae）的几丁质合成酶PsChs1。大豆疫霉可以导致大豆的根茎腐烂，每年造成的经济损失超过10亿美元。
研究团队分别解析了PsChs1在5种不同状态下的三维结构，包括：自由状态、与底物（N-乙酰葡糖胺）结合、与几丁质低聚物结合、反应后与产物结合、与合成酶抑制剂（尼克霉素）结合这5种状态。根据这些不同状态下的结构，研究团队阐明了几丁质生物合成的完整过程，并且揭示了尼克霉素抑制几丁质生物合成的机制。
▲PsChs1三维结构及几丁质合成机制（图片来源：参考资料[1]；中国农业科学院植物保护研究所）
这些结构揭示了几丁质合成反应室的底物结合位点、催化中心以及通往跨膜转运通道的入口，从而反映出几丁质生物合成的关键步骤：PsChs1与底物结合、新生成的几丁质链延伸、产物通过跨膜转运通道释放至细胞外。
这是科学家首次从原子水平上展示有方向性的、多步骤偶联的几丁质生物合成过程，并且为抑制这一过程提供了结构基础。综上所述，这项工作为靶向几丁质合成的绿色农药开发提供了基础性、关键性信息。
▲尼克霉素起到抑制几丁质生物合成的作用（图片来源：参考资料[1]）
对于这项突破的意义，中国工程院院士、华东师范大学校长钱旭红点评道，该研究突破了几丁质农药领域近50年的发展瓶颈，通过在原子尺度上对几丁质合成酶与底物、产物和抑制剂的结合模式的分析，为人类数十年以来未能实现的生态环境友好农药的梦想提供了实现的舞台：基于几丁质合成酶的结构精准设计绿色农药。
杨青教授表示，从研究到生产应用可能需要10年甚至更长的时间。接下来他们一方面将深入开展对多种重要病原菌、重大害虫几丁质合成酶抑制剂的分子设计研究；此外也通过田间实验测评这些几丁质合成酶抑制剂的田间防效和安全性。
参考资料：
[1] Chen, W., Cao, P., Liu, Y. et al. Structural basis for directional chitin biosynthesis. Nature (2022).
[2] 我科学家破译几丁质生物合成机制 为绿色农药原始创新提速. Retrieved Sep. 22, 2022
[3] 历时15年！这一古老生物合成之谜解开. Retrieved Sep. 22, 2022
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