清华大学最新《PNAS》文章
来自清华大学生物科学与技术系，冷泉港实验室的研究人员发现一种对于果蝇嗅觉长时程记忆形成必需的突变：AKAP Yu，这有利于进一步了解果蝇神经传递记忆形成过程中蛋白激酶A信号通路的作用。这一研究成果公布在《美国国家科学院刊》（PNAS）杂志上。
文章的通讯作者是来自清华大学生物科学与技术系的周海梦教授，以及冷泉港实验室，清华大学长江学者钟毅教授（简介见后）。
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Published online before print August 9, 2007
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0700439104
The AKAP Yu is required for olfactory long-term memory formation in Drosophila [Abstract]
蛋白激酶A (protein kinase A，PKA) 又称依赖于cAMP的蛋白激酶A (cyclic-AMP dependent protein kinase A)，是一种结构最简单、生化特性最清楚的蛋白激酶。
PKA全酶分子是由四个亚基组成的四聚体, 其中两个是调节亚基(regulatory subunit, 简称R 亚基)，另两个是催化亚基(catalytic subunit, 简称 C 亚基)。R亚基的相对分子质量为49～55kDa, C亚基的相对分子质量为40kDa,总相对分子质量约为180kDa；全酶没有活性。在大多数哺乳类细胞中, 至少有两类蛋白激酶A, 一类存在于胞质溶胶, 另一类结合在质膜、核膜和微管上。
激酶是激发底物磷酸化的酶，所以蛋白激酶A的功能是将ATP上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行磷酸化, 被蛋白激酶磷酸化了的蛋白质可以调节靶蛋白的活性。真核细胞内几乎所有的cAMP的作用都是通过活化PKA，从而使其底物蛋白发生磷酸化而实现的。
真核生物中发现的蛋白激酶很多，根据其底物蛋白被磷酸化的氨基酸残基种类，可将它们分为5类，即①丝氨酸/苏氨酸(Ser／Thr)蛋白激酶：蛋白质的羟基被磷酸化；②酪氨酸(Tyr)蛋白激酶：蛋白质的酚羟基作为磷受体；③组氨酸蛋白激酶：蛋白质的组氨酸、精氨酸或赖氨酸的碱性基团被磷酸化，主要出现于“双组分信号系统”(two-component signal system)；④色氨酸蛋白激酶：以蛋白质的色氨酸残基作为磷受体；⑤天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶：以蛋白质的酰基为磷受体。目前发现的植物蛋白激酶以前3类为主。
而Stone和Walker(1995)根据蛋白激酶催化区域氨基酸序列的相似性，将植物蛋白激酶分为5大组。这5大组蛋白激酶分别为①AGC组：以cAMP(环腺苷酸)依赖的蛋白激酶PKA、cGMP(环鸟苷酸)依赖的蛋白酶PKG及钙和磷脂依赖的蛋白激酶PKC为代表，以受第二信使(如cAMP、cGMP、DAG(二酰甘油)和Ca2+)激活为特征。②CaMK组：包括Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶CaMK、Ca+依赖而CaM不依赖的蛋白激酶CDPK等，依赖第二信使是该组蛋白激酶的普遍性。③CMGC组：包括MAPK(分裂原激活的蛋白激酶)、CDK(周期素依赖的蛋白激酶)等，相对于前2组蛋白激酶依赖于第二信使，该组激酶作用于下游的磷酸化级联系统。④传统的PTK组：为酪氨酸蛋白激酶，目前在植物中尚未发现纯粹的酪氨酸蛋白激酶，但并不意味着Tyr残基的磷酸化对植物不重要。二重特异性蛋白激酶如MAPKK在植物中的发现，证明了Tyr残基的磷酸化可能在高等植物中具有重要的生理作用。⑤其它组：如类受体蛋白激酶RLKs及乙烯信号转导元件CTRl(胞质级联蛋白激酶MAPKKK)等。此外，根据磷酸化的底物不同，还可将蛋白激酶分为组蛋白蛋白激酶、酪蛋白蛋白激酶等，但由于蛋白激酶可磷酸化底物的多样化，这种分法很不确切，已经被根据底物磷酸化氨基酸的分类方法所取代，有些如酪蛋白蛋白激酶，只是由于习惯而一直被沿用下来。
广义神经遗传分析（Extensive neurogenetic analysis）认为记忆的形成严格依赖于PKA信号通路，但是有关这一通路在记忆形成过程中的详细细节至今并不清楚。
在这篇文章中，研究人员在果蝇中进行了大规模行为筛选，结果识别出了间隔训练后一日记忆中的yu突变，这个突变会破坏编码A激酶锚定蛋白（A-kinase anchoring protein，AKAP）的基因——AKAPs是一个蛋白家族，帮助确定PKAs在亚细胞结构中的定位，因此严格限制了细胞中cAMP信号通路。
进一步的行为模式研究发现长时程记忆（LTM）也会受到yu突变的特异性干扰，而短时程记忆和抗麻醉记忆（anesthesia-resistant memory, ARM）并未受到影响。并且yu基因单独分离突变也不能逆转yu突变相关的LTM缺陷，这种表型缺陷可以通过一个yu+转基因诱导性急性表达得以逆转，这说明yu在记忆形成过程中是生理性功能相关。
AKAP Yu会在蕈形体（mushroom body，MB）神经解剖学结构中优先表达，并且这种表达并不会传递到大脑的其它区域，这些发现都说明PKA通过Yu AKAP在MB神经细胞中的正确定位对于LTM的形成而言的必需的。
（生物通：张迪）
附：
周海梦（ZHOU Hai-Meng）
博士生导师
学术职务：
中国生物化学与分子生物学学会常务理事
教育部生物科学与工程教学指导委员会副主任
生物技术与生物工程分委会主任
清华大学校学术委员会委员
生物科学与技术系学术委员会主任
"蛋白质科学"教育部重点实验室学术委员会主任
简 历：
1970年毕业于清华大学工程化学系
1981年获清华大学应用化学工学硕士
1986年于中国科学院生物物理所获理学博士学位
1986-1988年在美国哈佛大学医学院从事博士后研究。
1988-1990年任清华大学副教授
1990年晋升为教授。
现任清华大学理学院常务副院长
主要科研方向：
主要研究方向为酶的结构与功能研究。包括酶的化学修饰、酶的催化动力学、酶结构改变对生物活性的影响等。
目前集中于蛋白质折叠的研究，包括蛋白质折叠中间体、折叠途径等研究。
获奖情况：
1987年曾获国家自然科学一等奖一项。
1999年曾获国家自然科学二等奖一项。
2001年曾获国家级教学成果奖二等奖一项。
2002年曾获全国普通高等学校优秀教材奖一等奖一项。
此外还获省部级科技进步奖(基础类)及教学成果奖一等奖一项，二等奖四项，三等奖一项。
代表性论文：
曾在国内外杂志上发表科学论文180余篇，其中有111篇发表于国外杂志上，19篇发表于中国科学和科学通报上。
Yan, Y.B., Zhang, R.Q., and Zhou, H. M. (2002) Biphasic unfolding pathway of ribonuclease A is temperature and reductive reagent concentration dependent. Eur. J. Biochem, 269, 534-5322.
Rui, H.L., Fan, E., Zhou, H. M., Zhang, Y. and Lin, S.C. (2002) SUMO-1 modification of the C-terminal KVEKVD of Axin is required for JNK activation but has no effect on Wnt signaling. J. Biol. Chem., 227(45), 42981-42986
Yan, Y. B., Jiang, B., Zhang, R. Q. and Zhou, H. M., (2001) Two-phase unfolding pathway of ribonuclease A during denaturation induced by dithiothreitol. Protein Science, 10,321-328
Ou, W.B., Luo, W., Park, Y.D. and Zhou, H. M. (2001)Chaperone-like activity of peptidyl-prolyi cis-trans isomerase during creatine kinase refolding. Protein Science, 10, 2346-2353
Ou, W.B., Park, Y.D. and Zhou, H. M. (2001) Molecular mechanism of osmolytes protection of creatine kinase against guanidine denaturation. Eur. J. Biochem, 268,5901-5911
“长江学者”教授：钟毅
钟毅，清华大学长江学者讲座教授。聘任岗位：生物物理学。博士生导师。
个人简介
1978-1982年，清华大学工程物理系 学士
1982-1984年，清华大学生物科学与技术系 硕士
1985-1991年，美国Iowa大学生物科学系 博士
1991-1992年，美国Iowa大学生物科学系 博士后
1992-1995年，美国冷泉港实验室 助理研究员
1992-2001年，美国冷泉港实验 副教授
2001-现在， 美国冷泉港实验室教授，清华大学教授，教育部长江学者讲座教授
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项目成果
