Facebook创始总裁创办研究所，组建消灭癌症强大军团
编者按：癌症是世界上最具毁灭性的疾病之一。三分之一的女性和二分之一的男性有可能会在一生中会遇到癌症。我们该怎么打败它？
作为一个成功的科技企业家，肖恩·派克（Sean Parker）曾与扎克伯格一起创立在线社交网络公司Facebook，并担任创始总裁。由于自身过敏和免疫疾病，派克很早就对免疫学有了深入理解。他相信，免疫系统参与的疗法是获得持久的癌症治愈的唯一途径。 2013年，派克开始致力于构建一种创新的科研模式，以加速医学研究和治疗的革命。这一愿景导致了2016年春季派克癌症免疫治疗研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）的成立，投资2.5亿美元。派克癌症免疫治疗研究所汇集了全美6大顶尖癌症研究机构，以及全球免疫研究的大牛，采用开创性的研究和知识产权模式，建立研究人员、非营利组织和行业之间的合作，期望通过共同努力，以更快的速度给癌症患者带来最新疗法。
在本文中，派克研究所首席执行官兼总裁Jeffrey Bluestone博士（加州大学旧金山分校UCSF的免疫学家，首个发现CTLA-4分子的科学家之一），斯坦福大学的Crystal Mackall博士（发现人类T细胞再生中胸腺的重要作用，并发现IL-7作为T细胞稳态的主要调节剂），MD安德森癌症中心的James Allison博士（发明了第一个检查点抑制剂CTLA-4 单抗Yervoy）和Jennifer Wargo博士，以及派克研究所所长、宾夕法尼亚大学的Carl June博士（CAR-T疗法先驱，开展全球首个CAR-T临床研究）分享了他们的观点和故事。药明康德带您一起在“序幕终结”时刻，回顾癌症治疗现阶段的最新成果，共同憧憬下一个新篇章的开端。
I．精准医学：癌症的真正面孔是？
如果你准备前往位于美国田纳西州孟菲斯的圣犹达儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital），你可能会预见自己在那儿会感到沮丧。在等候室，随处可见有小孩子把头靠在妈妈的肩上候诊。他们可能游戏玩到一半突然说：“哦，轮到我们了。”
但是，一旦你在这家医院待的时间越长，这种沮丧的感觉就会被奇迹所取代。在残酷的疾病世界里，这里是一个免费的儿童医院。从好莱坞艺人到许多与癌症毫无关系的公司，甚至与医药毫无关系的公司捐赠了大量资金，为孩子建立了一个守护神社。世界上大概没有第二个这样的地方，有人甚至认为这是世界上最好的儿童医院。
▲圣犹达的化疗方案通常持续2-3年。医院会给患者举办一个“化疗再见”的派对来庆祝他们的化疗结束。（图片来源：圣犹达医院）
纽曼（Scott Newman）博士的办公室位于儿童医院的Brooks Brothers计算生物学中心，该中心的一组研究人员正在采用计算科学和数学研究儿童癌症的发病原因。像许多计算科学家一样，纽曼非常聪明，有点安静，当他对你说话时，并不总是看着你的眼睛。他参与了圣犹达医院的“儿童基因组”项目，该项目纳入新诊断的患者，对他们的健康细胞和肿瘤细胞同时进行基因测序，以供进一步的医学研究。
“你以前见过一个圆圈吗？” 纽曼问道，说着展示出儿童癌症的基因图：“如果我要纹身，这是我会选的图案。” 这个圆圈看起来像一个五颜六色的条形码，圈里面有一系列彩色弧。据纽曼介绍，这张图表示了儿童癌症细胞内出现所有致癌突变。看起来十分漂亮。
▲遗传灾难：该圆圈显示了在圣犹达医院的3000例儿童癌症中发现的真实基因突变。基因序列突变-蓝色标记，基因结构变化-红色标记。（图片来源：popularmechanics）
纽曼解释说：“这些都是在肿瘤样本中发现的基因突变类型。通常癌细胞的染色体会发生新增或丢失，”他指着圈里的弧线说：“然后就会出现一些结构性的基因重排，不同染色体上的基因互相交换。这里没有明确的规律”。基因一直发生突变：人体中有大约二万个基因，其中任何一个基因都可能像单词一样被拼错或切断。可能会发生序列插入或删除，基因的拷贝重复或消失，或组合形成新的突变基因。
纽曼说：“当肿瘤发生癌变并且生长时，它可以积累成千上万的基因突变，通过全基因组测序可以看到所有这些突变。”为了减少复杂性，纽曼先用算法从公开的所有基因突变数据库中找到可能与癌症相关的基因突变。然后，再由基因组分析人员人工确认算法发现的每个特定突变是否会导致癌症。最后，该研究小组会向圣犹达的顶尖科学家委员会递交一份致癌突变的名单，通过专家讨论决定优先级，最重要的突变会首先进行深入研究。
人类花了13年，花费了27亿美元来对第一个人类基因组进行测序，该基因组在2003年完成。今天，人类全基因组测序的费用降低到1000美元，不到一周的时间就能完成。在过去的20年里，像纽曼这样的研究人员已经发现越来越多的导致癌症的基因突变，研究人员已经开始修补这些突变，试图扭转它们引起的混乱（精准医学的第一个成功案例是格列卫-Gleevec，一种治疗费城染色体重排基因突变的白血病药物，该药2001年上市后成为白血病治疗的革命性的突破）。今天，针对11种基因突变的特异性癌症靶向疗法已经上市，另外在研的以基因突变为靶点的治疗方法至少有30种。在纽约市的纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center），大约30%-40%的患者适合精准医学研究。
▲纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的两位研究员使用警方取证技术在修复旧的肿瘤样本，以便样品可以进行基因测序。（图片来源：popularmechanics）
查尔斯·穆利甘（Charles Mullighan）博士也在圣犹达工作，他是一名高大严肃的澳大利亚人。纽曼团队对患者的癌细胞进行测序并确定了基因突变后，穆利甘就负责把这些突变转移到小鼠体内，然后用圣犹达医院的化合物库（chemical library）进行筛选，以此来寻找潜在的药物分子。化合物库里面包含来全球各地上市的药物，以及影响肿瘤生物学路径的潜在药物分子。
如果穆利甘足够幸运，他可能会在老鼠上发现一种有效果的化合物，从而有机会在人体中进一步测试。他会祈祷这种化合物没有什么意想不到的副作用，而且不会有癌症抗药性（靶向基因突变的药物通常会遇到的情况）。穆利甘的研究大概包括20种亚型的白血病，而白血病是包含上百种不同亚型。这就是癌症精准医学（Precision medicine）需要达到的精确度——即使穆利甘成功地找到了和Gleevec一样有效的治疗方法，仍然只是在很小一部分患者（亚型）中有效。
癌症不是普通的疾病。癌症的单个细胞中包含人类所有遗传学、生物学以及人类生命信息。因此需要一支军队来向它开战。
幸运的是，我们有一个。
II．检查点抑制剂：还原人体自身的能力！
吉姆·艾里森（Jim Allison）在休斯敦MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的办公室里有很多奖杯奖状。其中最引人注目的是拉斯克临床医学研究奖（Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award），看起来像卢浮宫的胜利翅膀雕像。2015年，Allison博士获得拉斯克奖，许多同时代的人认为他会因为癌症免疫治疗方面的突破性成果而获得诺贝尔奖：他第一次发现可以通过药物解除免疫系统的抑制机制，从而赋予机体自动攻击肿瘤的能力。
▲2015年拉斯克奖得主，左二是艾里森博士。(图片来源：Mike Bloomberg on Twitter)
艾里森是一名从事基础研究的科学家。他拥有医学博士学位，主要与细胞和分子打交道，而不是患者。20世纪60年代后期，关于免疫系统中功能最强大的“杀伤细胞”T细胞方面的研究得到快速发展，艾里森开始对T细胞着迷。他想知道这种在身体四处游荡的细胞为什么会杀死感染病毒的细胞，而不会攻击健康的细胞。在20世纪90年代中期，艾里森的实验室和芝加哥大学杰弗里·布鲁斯（Jeffrey Bluestone）实验室同时发现，一种称为CTLA-4的分子在T细胞上发挥制动器的作用，阻止T细胞攻击人体自身的细胞（自身免疫性疾病的原因）。
艾里森的母亲在他小时候因为淋巴瘤病故。15岁时，他的两个叔舅和一个兄弟也因此去世。因此，艾里森博士对癌症有特别的关注：“每一次我看到免疫学的新发现，我都会想这能否用于癌症治疗”。当发现CTLA-4是T细胞的制动器时，艾里森就发起了一个小鼠实验，研究阻止CTLA-4是否会使免疫系统攻击癌症。结果是：小鼠的肿瘤不仅消失，此后它也对相同类型的癌症产生了免疫。
根据艾里森的研究成果，一家名为Medarex的小型药物公司继续研发了一种关闭人体CTLA-4蛋白功能的分子，并且命名为Ipilimumab。该公司开展了药物早期临床试验，只是为了研究Ipilimumab的安全性，结果却意外地成功。百时美施贵宝以26亿美元收购了Medarex。最后，开发成功的Ipilimumab（现在以商品名Yervoy销售）成为历史上第一个“检查点抑制剂”，它能解除免疫系统的一个制动器（也叫检查点）CTLA-4的“刹车”作用，使免疫系统可以迅速、令人难以置信地识别并且攻击癌细胞。
艾里森指着他桌上的一张照片说：“这是我见到的第一个患者，莎伦·贝尔文（Sharon Belvin）女士，24岁，大学毕业刚结婚。当时黑色素瘤已经转移到了她肺部、肝脏和脑部。在医生建议下，她在纽约的纪念斯隆凯特琳癌症中心加入2期临床试验。”如今，贝尔文已经35岁，是一名健身教练，以及两个孩子的母亲。2015年，艾里森获得拉斯克奖时，贝尔文和丈夫以及父母一起到现场见证了领奖时刻。见面时，艾里森博士热泪盈眶地跟贝尔文女士热情拥抱，几乎把他的眼镜挤掉了。
▲莎伦·贝尔文（右）在接受免疫治疗后黑色素瘤缓解，她目前在宾夕法尼亚州担任健身教练。(图片来源：SFGATE)
在Yervoy成功之后，艾里森博士本可以功成身退。但是相反，他把研究的焦点转移到这种药物的局限性——只对一部分人有效。
到目前为止，免疫检查点治疗的受益者似乎是具有多重基因突变——转移性黑色素瘤，非小细胞肺癌和膀胱癌。这些癌症通常是由吸烟和阳光照射等不良习惯造成的。但即使在这少数几种类型的癌症中，免疫检查点也只能改善20％-25％的患者的长期生存率。在其余患者身上的治疗都失败了，研究人员也不知道为什么。
最近，艾里森认为免疫检查点治疗是一个“平台”——可以修改和组合的治疗菜单，以增加患者获益的百分比。针对另一个免疫检查点PD-1的抑制剂Keytruda也已经上市，2015年，美国前总统吉米·卡特在用了Keytruda之后，转移性黑色素瘤得以缓解。最近同时阻断PD-1和CTLA-4的组合疗法在试验中证实可以改善60%以上的黑素瘤患者的长期生存率。现在，医生正在将检查点抑制剂与靶向药物、放疗或化疗结合在一起，制定整体的癌症治疗方案。
詹妮弗·瓦戈（Jennifer Wargo）是MD安德森癌症中心的另一位研究员，她正在研究检查点抑制剂会对哪些人有效。瓦戈原本是一名护士，因为对生物学非常感兴趣，她回到学校念了医学，在哈佛大学担任住院医师。2008年，她在哈佛大学担任教员时就开始猜测微生物组（生活在人体中的细菌，平均70公斤的人体内大约有40万亿个微生物）可能是影响癌症疗效的因素。目前，瓦戈正在研究胰腺癌部位及附近的细菌——能用药物靶向这些细菌，使癌症更快消退吗？
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▲MD安德森癌症中心的珍妮弗·瓦戈医生和团队正在从黑素瘤患者身上清除淋巴结。(图片来源：popularmechanics)
在2010年初，研究发现人类肠道微生物组（人类胃肠中的细菌）似乎会影响人体的免疫功能，基因表达和情绪。不久之后，两项独立的研究发现，可以通过给予某些细菌来改变小鼠对免疫检查点抑制剂的治疗效果。瓦戈开始在实验室研究微生物组。她的团队收集了300多名癌症患者接受检查点抑制剂治疗之前的肠道微生物样本。结果瓦戈发现：“肠道细菌多样性较强的人对检查点抑制剂治疗反应较强。”
现在，瓦戈正在将患者的粪便样本移植到具有黑色素瘤的小鼠中，检验是否可以通过小鼠来预测细菌来源的人对免疫治疗的反应。“我们能否改变患者的肠道微生物，以加强他们对治疗的反应，甚至完全预防癌症”。如果行得通，她认为那将会是和圣杯一样有意义的发现。
免疫疗法还有另外一个值得我们担心的问题。目前患者被诊断时，首次接受的治疗方式仍然是手术，放射或化疗这几种标准疗法之一——切割，烧伤或毒药，正如医生所说的。医生不能使用有潜力的免疫治疗作为一线疗法，因为免疫治疗仍然有风险：没有人知道关闭免疫系统的刹车功能，长期下来人体会发生什么。15年后，癌症的幸存者是否会发展出另一种可怕的疾病，如肌萎缩性侧索硬化症（ALS）？
III．CAR-T细胞：微型机器
克里斯特尔·麦考尔（Crystal Mackall）的办公室位于加利福尼亚州Palo Alto市的斯坦福大学（Stanford University），她是一名儿科肿瘤学家，自从上个世纪80年代以来，她一直在致力于癌症研究，所以她遇到了很多病得很重的孩子。
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▲斯坦福大学的克里斯特尔·麦考尔教授正在开发抗癌细胞机器。(图片来源：popularmechanics)
总体而言，儿童癌症已成为癌症治疗中巨大的成功之一。在20世纪70年代，化疗方面的巨大进步使大多数患有某些类型的白血病（特别是B细胞急性淋巴细胞白血病，也称为B-ALL）的患者得到疾病缓解。今天有84％的ALL患儿可以治愈。
但是对于那些不幸的复发、对化疗无反应，或者患上不同种类的癌症的儿童患者，如尤文氏肉瘤（Ewing's sarcoma），几乎没有治疗方法可以尝试。
有几种方法可以使免疫系统攻击癌症。检查点抑制剂治疗是其中之一。但是，不是所有患者都有效，特别是儿童的癌症通常不含有大量突变，不足以启动免疫系统反应。在漫长而黑暗的探索时期，医生尝试过各种的技术来使免疫系统在这些患者中得到应答。
所有的研究开始得到回报。2010年8月，一名叫做比尔·路德维格（Bill Ludwig）的退休狱警走进宾夕法尼亚大学医院，参加由卡尔·琼（Carl June）研究员开发的新疗法。路德维格有慢性淋巴细胞白血病（CLL），另一种影响B细胞的癌症。多轮化疗未能治愈，而且不符合骨髓移植的条件。卡尔博士的方法具有危险性，美国国立卫生研究院（NIH）拒绝对其研究拨款，但这却是路德维格唯一的选择。卡尔博士只有足够的钱在3名患者身上试验。路德维格是第一个。
要理解卡尔博士的疗法是如何工作的，请参考上一小节艾里森博士发现的迷人的T细胞。T细胞能杀死其他细胞，但是它们不会使人死亡，因为T细胞具有内置的靶向机制。每个人体内都有数以百万计的T细胞，每一个T细胞与某种病毒相匹配（类似锁和钥匙的关系）。如果病毒进入身体，对应的T细胞会发现并攻击病毒，并且通过自我复制产生更多的T细胞，不断攻击直至病毒消亡。“它像一只猎犬，”麦考尔说：“标记会告诉T细胞：看到任何带有这种标记的东西，你就杀死它。”
研究人员构建了一个称为嵌合抗原受体（CAR）的假“钥匙”，它与细胞上的特定的“锁”——CD19分子相匹配，后者大量存在于路德维格的白血病细胞上。在试验中，路德维格的医生把他体内的T细胞尽量抽出来，卡尔博士的小组使用改造的艾滋病毒对T细胞进行基因编辑，插入了一段CAR基因。然后医生将CAR-T细胞输送回路德维格的体内。
10天后，路德维希开始发烧，就像得了流感一样。他住进了重症监护室。但是不到一个月，他的癌症开始缓解。T细胞已经定位并消除癌症，就像对付病毒一样。
当卡尔博士将这3名患者的病例研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上时，主流媒体开始疯狂：“用艾滋病毒治疗的癌症！”后来的一项临床试验证明这种狂暴是有道理的：当宾夕法尼亚大学研究团队在儿童B-ALL患者身上开展CAR-T细胞治疗时，27名患者中的24名都得到了缓解！
不久，诺华公司与宾夕法尼亚大学达成合作，将卡尔博士的治疗方法转化成为一种药物。诺华已经在今年年初向FDA提交了临床研究结果和上市申请（IND），并且在上周刚获得FDA一个专家委员会10:0全票的支持。如果FDA批准该药物，任何B-ALL的儿童患者在首次治疗失败后，可以将自身的白细胞提取出来，冷冻并运送到新泽西州莫里斯平原的诺华公司进行细胞生产，分子工程师将在细胞中插入“钥匙”，然后将T细胞送回医院。患者接受细胞输液，他治愈的概率是83％。
几个世纪以来，人类一直在努力为癌症患者创造一种细胞疗法。儿童癌症83％的治愈率是一项巨大的成就。如果有一种单药可以治愈一种疾病，就像疫苗或青霉素，我们现在就在突破的边缘。
然而，癌症就是癌症，治疗仍然有局限性。即使最终上市，诺华的这款药物也仅适用于B-ALL的儿童患者，而不适用于其他类型的癌症。在实体瘤中，CAR-T细胞的强度不足以杀死整个肿瘤。更糟糕的是，一旦受到攻击，一些白血病细胞会去除它们的CD19蛋白并回归到隐藏状态。
但是，科学家正在进行更多的改进。洛杉矶市的希望之城国家医疗中心（Hope National Medical Center）是美国提供CAR-T细胞治疗研究的少数癌症中心之一。在这里，一名伊朗的脑外科医生贝赫纳姆·巴迪（Behnam Badie）正在与美国国家航空航天局（NASA）的喷气推进实验室（Jet Propulsion Laboratory，JPL）合作开发一种能将CAR-T细胞持续注射进入脑肿瘤的外科手术器械。他曾经与加利福尼亚理工学院（California Institute of Technology）合作开发一种可以将细胞移动到正确位置的磁性头盔，但项目耗尽了钱。
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▲希望之城的赫纳姆·巴迪医生与JPL实验室合作，采用称为碳纳米管的微小机器来加强抗癌治疗。(图片来源：NASA JPL实验室)
同时，麦考尔博士正在研究CAR-T细胞的新靶标CD22，以预防儿童癌症对CD19-CART细胞产生抗药性。她也试图让细胞存活时间更长。使用类似但稍微不同的工程T细胞，她已经设法使肉瘤患者体内的T细胞保持激活状态两年。她的一个病人治疗后，结婚并买了一个农场。另外还有一名患者完成了一次非洲志愿者之旅。
麦考尔将基因工程细胞比作原始机器。在接下来的10年里，科学家们会改进这些工程细胞，直到能够控制它们的去哪里，做什么和什么时候做。她说，“将来，医生可以告诉病人这周要吃一次药来激活细胞，然后下一周让细胞休息。”事实上，位于圣地亚哥的生物技术公司BioAtla已经采用Conditionally Active Biologics™ (CAB’s)技术开发出有条件的活性标记物，可以根据T细胞所处的身体部位来启动杀死细胞的程序，从而提高了安全性。
在美国，医生不能够对还有其他治疗选择的患者进行试验，而CAR-T还需要很长时间才能证明自己比现有疗法更好。所以有的患者只能继续坚持下去，等到能够接受CAR-T疗法的那一天。不久之后，他们中的更多人将能够为自己做出决定。
CAR-T细胞小知识
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▲CAR-T细胞疗法概述（图片来源：AACR）
为了制作一个CAR-T细胞，医生使用类似于透析的过程移除患者的T细胞。在实验室，他们使用基因编辑技术，例如用修饰的病毒感染T细胞，添加新的受体。这种称为嵌合抗原受体（CAR）的新受体相当于“钥匙”，可以与癌细胞表面上特定的“锁”相匹配。
当医生将改造后的T细胞回输送给患者时，它们流过身体，附着在癌细胞的“锁”上，并开始试图杀死癌细胞，就像T细胞平时杀死感染病毒的细胞一样。首先，T细胞释放称为穿孔素（perforin）的化学物质，使癌细胞形成一个小洞。然后T细胞释放细胞毒素（cytotoxin），毒素通过孔流入癌细胞使其死亡。
IV．后现代放疗：有其他想法吗？
从美国新墨西哥州圣达菲市开车，经过许多个检查站，最终来到洛斯阿拉莫斯国家实验室（Los Alamos National Laboratory），一个被员工称为“监狱”的地方。在公路尽头的围墙前面，有一排热电池箱子，员工正在操控机器人来处理非武器级同位素，这些同位素来自另外一台线性粒子加速器射出稀有金属质子束。
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▲洛斯阿拉莫斯国家实验室：雨落在国家安全科学大楼的玻璃上。（图片来源：popularmechanics）
洛斯阿拉莫斯国家实验室是同位素的主要生产基地。同一元素中质子数相同而中子数不同各种原子互为同位素（如氢就有氕、氘、氚三种同位素）。有一些同位素是不稳定的，它们会通过发射出各种粒子释放能量，因此也称为放射性同位素，放射出的粒子被称为电离辐射（ionizing radiation）。
当放射性同位素释放辐射时，它们通常变成另一种放射性同位素，这个过程会一直重复直到它达到稳定状态。特定同位素衰变的模式就是它的衰变链（decay chain）。放射性同位素可用于医学扫描，如PET扫描和心脏成像技术。
利用放射化学原理可以生产同位素。在美国与苏联的核时代和长达半个世纪的冷战之后，留下的放射性同位素铀（uranium）和钚（plutonium）不能直接扔到垃圾场，因此它们被保留下来，逐渐衰变成其他的元素。铀-233最初是为核反应堆计划创建的，目前存储在田纳西州的橡树岭国家实验室（Oak Ridge National Laboratory）。过去40多年来，它一直在慢慢地变成钍-229（thorium）。
▲铀同位素衰变链（图片来源：维基百科）
钍-229衰变会生成锕-225（actinium），癌症研究人员对此十分感兴趣。有几个原因：一方面，锕-225的衰变持续了几代。它首先变成钫-221（francium），然后是砹-217（astatine），铋-213（bismuth），钚-213（polonium），铅-209（lead），最后终止在铋-209（bismuth）的稳定状态。在这些衰变过程中释放的辐射中包含α粒子，它们具有低组织穿透性，因此既能破坏癌细胞，又不会影响肿瘤周围的健康细胞。目前，癌症治疗中使用的放射性同位素几乎都是β辐射，导致相当多的附带损伤。
如果一家药物公司可以将一种锕-225的原子附着在靶向系统上（例如CAR-T细胞），造出一个放射性免疫系统，就能让锕-225连续攻击癌症。一种叫做抗体-药物共轭物（antibody-drug conjugate，ADC）的新型化疗药物已经使用了这种技术，静脉注射后可以将高强度的化疗药物精确地输送到需要的身体部位。FDA已经批准了这种新型化疗药，Kadcyla和Adcetris，分别用于HER2阳性乳腺癌和霍奇金淋巴瘤。
▲Kadcyla是一种药物共轭物（ADC），将曲妥珠单抗（赫赛汀）与化疗药DM1的作用机制结合在一种药物中。（图片来源：基因泰克）
在去年7月在《Nuclear Medicine》发表的一篇文章中，德国海德堡大学医院（University Hospital Heidelberg in Germany）通过3个周期的锕-225靶向治疗，使一个晚期前列腺癌患者完全缓解，另外一个患者的肿瘤达到扫描不可见状态。
但是还有一个问题：现在核反应堆计划和冷战已经结束，没有人在美国（或世界任何地方）制造铀-233。而且由于铀-233需要40多年的时间才能衰变成能用的钍-229，所以即便现在有了铀，也是无济于事的。全世界的锕-225加起来约有1500到1700毫居里（millicuries），每年大概只能治疗100到200名患者。
于是我们了解了洛斯阿拉莫斯国家实验室深入参与锕-225研究的根本原因：他们打算从头做起，获得更多的同位素。
▲洛斯阿拉莫斯国家实验室正在生产可以用于癌症治疗的同位素锕-225，机器人手臂正在对同位素生产进行质检。（图片来源：popularmechanics）
V．硅谷：大脑
透过旧金山派克癌症免疫治疗研究所的落地窗，可以眺望金门大桥，太平洋，以及名为艺术馆的泡沫珊瑚圆形大厅。在我访问的所有癌症中心中，派克研究院看起来最像医学的未来。
派克研究所的创始人肖恩·派克是一位连续创业的企业家，他是Napster的联合创始人。在电影“社交网络”中，贾斯汀·汀布莱克（Justin Timberlake）扮演的角色原型就是派克，Facebook的共同创始人之一。关于派克致力于慈善的公开说法是因为他一个亲密的朋友，电影制片人劳拉·泽斯金（Laura Ziskin）死于乳腺癌复发。然而，据派克研究所总裁兼首席执行官杰夫·布卢斯通（他与艾里森大概同时发现CTLA-4分子）说，派克在遇见泽斯金之前就对癌症感兴趣。他说：“派克一直对免疫系统感兴趣，因为他患有哮喘，而且他的免疫力严重不平衡。”（派克对花生极度过敏）“早在2004年，泽斯金癌症复发之前，派克就认为免疫系统将成为（癌症的）解决方案。他对很多学科都有很深的理解。我们都喜欢开玩笑说他像二年级的研究生，第三年博士后，或是应该去念博士”。
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▲派克癌症研究所创始人肖恩·帕克在旧金山办公室的白板上写研发思路。（图片来源：popularmechanics）
派克不是第一个捐钱来对抗疾病的富人。早在1953年，美国一名退役的飞行员就成立了一家科学基金组织——霍华德休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）。另一位更有影响力的人物可能是华尔街金融家迈克尔·米尔肯（Michael Milken），他在1982年创立了一个致力于家庭医学研究的慈善机构，最终导致格列卫这款精准药物的发现。米尔肯的资金也曾帮助艾里森完成检查点抑制剂研究的关键时期。2003年，米尔肯与格雷格·西蒙（Greg Simon）共同发起了一个基金FasterCures，目标是提高 “所有严重疾病”的治疗速度。
派克研究所的主要成就是在癌症研究中汇聚了资源。全美6家顶级学术研究机构都与派克研究所签署了合作协议：纪念斯隆凯特琳，MD安德森，宾州大学医学院，斯坦福医学院，加利福尼亚大学洛杉矶分校，加州大学旧金山分校。这6家科研机构同意分享研究数据，共同努力实现目标，而不会因为诸如知识产权等研究所制度上的限制而使研究项目搁浅。作为回报，他们得到两样东西：钱（每个癌症研究者需要的）和指导（和前者同等重要但不那么明显）。
派克研究所研究副总裁弗雷德·拉姆斯戴尔（Fred Ramsdell）说：“要成为这个领域的领导者，要成为卡尔·琼或吉姆·艾里森，你的研究必须有点盲目，但不能目光短浅。这在科学中是常见的。要理解和处理一个复杂的概念，研究人员必须关闭自己专业领域之外的所有噪音。例如，从事黑色素瘤检查点抑制剂研究的人阅读由碳纳米管制成的卵巢癌检测器可能没觉得有太多用处，直到有一天他突然领悟两者的联系，因此达到自己下一个突破。
在西雅图的海岸，还有另一家科技公司正试图帮助癌症研究人员消除分歧。微软的汉诺威（Microsoft's Project Hanover）人工智能项目已经取得长足进步，可以对全球癌症研究人员每个月发布的科学成果新闻建立组合和搜索数据库。汉诺威可以完整地分析所有可能的靶向药物和基因相互作用的组合，比专业的人类团队做得更快更好。
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▲微软研究院正在进行一项名为Hanover的机器学习项目，目标是帮助医生处理所有文献并预测最有效的药物及药物组合。（图片来源：36kr）
人类不可能抓住海量文献中每一个有价值的细节，人工智能将更好地解析大量科学论文结论之间的关系。微软称之为瓶颈。在某种程度上，微软与派克研究所的做法是一样的。采用与人体相同的方式：增加一个大脑。
VI．希望
一个经历癌症的幸存者，留下的都是疤痕。消失的下巴或乳房。结肠造口。掩盖放疗留下的疤痕的纹身。经历过这种疾病的人无一能回到从前。人生被分成两部分，患癌前和患癌后。
在帕特里克·加维（Patrick Garvey）的桌子上有几十个棕色的树脂颚骨，主要是下颌骨。他对我们说，当一些患者的颌骨因为长了癌细胞需要切除时，通常在切除部位会移植一点患者本人的小腿骨。加维桌子上的每一个颚骨都是3年来他在MD安德森进行手术的产物——超过200名患者的面孔因为癌症而永远改变。
今天，加维将对一名重病患者进行手术，他上颌骨中有一个大肿瘤，需要两个手术才能做完。第一个手术将切除肿瘤和骨骼，包括他的眼睛，然后加维会用患者的腓骨对他进行面部修复。
这种手术称为微血管重建手术。它大大改善了患者的生活，否则患者将不再能够自己吃饭或者说话。然而，一旦手术失败时，就会失败得很彻底：移植的骨骼必须获得正常的血液供应，否则将会逐渐被身体吸收，最后只留下植入的金属支架。人骨比金属更好地适合咀嚼和说话的长期力学，没有骨头附着的金属板最后会弯曲，变得像回形针一样丑陋。颌骨重建失败会使患者失明，无法正常咀嚼。对于已经接受过癌症治疗的患者，面部重建手术是另一个痛苦的经历。
为了使手术更简单，加维的团队使用3D打印的切割导轨和机器人铣削的金属板，以达到最精确的重建。这就是他桌子上方的棕色树脂颚骨的来源。病人进行CT扫描后，由一家名为Materialize的密西根公司通过3D打印生成颌骨模型，再交给外科医生进行手术。另一家纽约的公司发明了一种精确模拟脸部弯曲度的金属支架，使外科医生在重建过程中不必再将支架弯曲到位。
▲3D打印的颌骨模型帮助外科医生进行面部重建手术（图片来源：materialise官网）
使用3D打印来重建人脸是癌症医学中的一大进步，但是统计数据仍然令人沮丧。每两年因为癌症死亡的人数比美国历史上每次战争中死亡的人数都多。也许治愈癌症的难处在于，我们对“治愈”的定义错误。完全“治愈癌症”是不可能的。然而，帮助一些癌症患者，那些不幸中万幸的患者以相对正常的状态生活多年，这已经不是不可能。准确的说这正在发生。美国癌症5年整体生存率从1975年的50％上升到今天的67％。对于黑色素瘤，该比例达到了91.7％。对于前列腺癌，是98.6%。把最有希望的治疗方法带到每个需要帮助的患者身上仍需要时间，但同时，战斗的行军仍在继续。
即使我们能够巧妙地使用3D技术来改善整形手术，将癌症治疗的重点从急症转移到美学和心理学的层面，康复也需要延续几个月甚至几年。毋庸置疑的是，癌症终有一天会成为一种带病生存的状态——即使是4期转移性癌症患者也可以相对正常地生活。
科技突破不断给患者的生活质量带来改善。现在在美国各地的医院，患有乳腺癌的妇女化疗期间可以使用称为DigniCap的头皮冷却系统，以减少脱发的可能性。在MD安德森，神经科学家对患者的大脑进行重新培训，以改善化疗引起的神经感觉变化。圣犹达医院雇用心理学家帮助青少年癌症患者了解保存卵子或精子的计划，万一治疗导致不育，还能为将来拥有一个家庭留下希望。
▲DigniCap冷却帽可用于减少肿瘤患者化疗后的脱发副作用。（图片来源：Dignitana官网）
未来。一个对于癌症患者很微妙的词语。
未来对他们而言仍然是种盲目的希望。
但当所有这些科研人员的想法都开始走到一起，取得进步就会迅速加快。我们正处在“序幕终结”时刻，这意味着癌症治疗的下一个篇章即将开始。希望那一天很快到来，奇迹将不再是奇迹，而是正在发生的事情。在此之前，我们还是要把希望放在疗效增加和生存改善上——寻找事半功倍的治疗效果。如果一个人不幸遇到这种最可怕的疾病，生命仍然不可避免地分为两部分——癌症之前和癌症之后。但是对于幸运的少数人来说，也许第二部分可以一样美好，甚至像第一部分一样丰富和美妙。
