Science：新型抗生素克雷霉素有望杀死一系列耐药细菌菌株
在一项新的研究中，来自美国哈佛大学的研究人员开发的一种新型抗生素克服了使许多现代药物失效并引发了全球公共卫生危机的抗菌剂耐药性机制。他们发现这种合成化合物---克雷霉素（cresomycin）能杀死许多耐药菌株，包括金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。相关研究结果发表在2024年2月16日的Science期刊上，论文标题为“An antibiotic preorganized for ribosomal binding overcomes antimicrobial resistance”。
论文共同通讯作者、哈佛大学化学与化学生物教授Andrew Myers说，“虽然我们还不知道克雷霉素和类似药物对人体是否安全有效，但我们的研究结果表明，与临床批准的抗生素相比，克雷霉素对一系列致病细菌菌株的抑制活性明显提高，这些细菌菌株每年导致超过一百万人死亡。”
克雷霉素与细菌核糖体的结合能力有所提高，其中核糖体是控制蛋白合成的生物分子机器。破坏核糖体功能是许多现有抗生素的特点，但有些细菌已经进化出了屏蔽机制，从而使传统药物无法发挥作用。
克雷霉素是Myers团队开发的几种前景看好的化合物之一，其目标是帮助赢得对抗超级细菌的战争。他们将继续通过临床前分析研究推进这些化合物的开发。
克雷霉素从林可酰胺类抗生素（lincosamides）的化学结构中汲取了灵感，其中林可酰胺类抗生素包括常用处方药克林霉素（clindamycin）。与许多抗生素一样，克林霉素也是通过半合成法制成的，即把从自然界分离出来的复杂产物直接改性用于药物。然而，这种新的化合物——克雷霉素是完全合成的，对它的化学修饰是现有手段无法获得的。
论文共同作者Ben Tresco说，“细菌核糖体是自然界抗菌剂的首选靶标，这些抗菌剂是我们项目的灵感来源。通过利用有机合成的力量，我们在设计新型抗生素时几乎只受到想象力的限制。”
图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk8013
细菌可以通过表达产生核糖体 RNA 甲基转移酶的基因，对核糖体靶向抗生素药物产生耐药性。这些酶将附着并破坏核糖体的抗生素药物成分排除在外，从而最终阻断药物活性。
为了解决这个问题，Myers团队将他们开发的化合物设计成与其结合靶标非常相似的硬质化形状，从而使其更牢固地附着在核糖体上。他们称他们的药物为核糖体结合的“预组装”药物，因为它不需要像现有药物那样耗费大量能量来适应其靶标。
Myers实验室首创了这种方法，即构建具有相同复杂性的大分子成分，并在后期将它们组合在一起，就像在组装复杂的乐高组合之前预先构建它们的各个部分一样。这种模块化、完全合成的系统使他们能够制造和测试的目标分子不仅是一个，而是数百个，从而大大加快了药物发现过程。
论文共同作者Kelvin Wu说，“抗生素是现代医学的基础。没有抗生素，许多前沿医疗程序，如手术、癌症治疗和器官移植就无法进行。”
