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迷幻剂如何让大脑回到童年，重启学习“关键期”
原文地址：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2023/6/503546.shtm
6月26日是国际禁毒日，“毒品”非法滥用的另一面，却是真实药物价值的开发。神经科学家最近提出，迷幻剂可能是一把“万能钥匙”，有潜力修复自闭症、中风、听力和视力障碍，并给出了科学上的解释。
不过，自闭症和社交奖赏学习功能的关联还只是假说，迷幻剂治疗自闭症的临床应用仍很遥远。也有专家担心，重启童年大脑学习“关键期”，可能会危及个人核心身份认同。
神经科学家居尔·多伦（Gül D?len）。图片来源：Spectrum
美国约翰·霍普金斯大学神经科学副教授居尔·多伦（Gül D?len）的实验室里，著名的迷幻剂化学家舒尔金夫妇（Alexander Shulgin和Ann Shulgin）的照片高挂在墙上。而她办公室长长的窗台上则摆放着各种海洋生物化石，章鱼雕像、玩具、纪念品更是随处可见。
五年前，她发表的一篇广为人知的论文便和章鱼有关。章鱼原本以孤独的天性闻名，但服用“摇头丸”（MDMA）后，它们竟然开始靠近同伴并试图用“八爪”拥抱对方。这个奇思妙想式的研究挽救了她心灰意冷的早期科研生涯，让她一举成为迷幻剂界的“民间英雄”。
自上世纪70年代开始，舒尔金夫妇合成并亲自尝试、分析了MDMA等数百种迷幻剂。此后它们在民间的滥用掀起了“禁毒战争”，令相关研究一度遇冷，但如今，包括多伦在内的诸多神经科学家，正在见证和引领迷幻剂类药物治疗的复兴。
2021年的一项临床研究表明，MDMA配合谈话疗法，可以缓解严重的创伤后应急障碍（PTSD）。接受联合治疗两个月后，MDMA组中67%的患者不再被诊断为PTSD，而安慰剂组只有32%。今年，MDMA辅助治疗有望得到美国食品药品监督管理局（FDA）批准。
这项临床试验为MDMA辅助治疗其他难治精神健康问题铺平了道路，包括药物滥用、强迫症、恐惧症、饮食失调、抑郁症、自闭症成年人的社交焦虑等。但科学家们仍未完全理解MDMA辅助治疗效果的生物学机制。
“每个致幻类药物都有很多靶点（药物与体内分子的结合位点），对大脑有多重影响，很难搞清楚单一靶点的药物作用。”上海交通大学医学院松江研究院资深研究员仇子龙告诉澎湃科技记者。
多伦研究认为，MDMA的治疗潜力来自它重启大脑学习“关键期”的能力。这是她近年来最重要的研究主题。2019年，她在小鼠实验中验证了一个关于亲社会特性的“关键期”：接受MDMA治疗的成年小鼠，会变得像青春期小鼠一样，个体偏好容易受社交影响。
对不同物种来说，“关键期”通常都在童年，从几天到几年不等，此时大脑对环境学习信号高度敏感，能够发展语言学习等各种技能，而后这个“机会窗口”就会关闭。
在近年的最新研究中，多伦团队还测试了MDMA之外的另外四种迷幻剂重启“关键期”的潜力，它们分别是：氯胺酮（Ketamine，俗称“K粉”）、裸盖菇素（Psilocybin，俗称“迷幻蘑菇”）、LSD（麦角酸二乙基酰胺，俗称“邮票”）和伊博格碱（Ibogaine）。这项研究于2023年6月14日发表在《自然》（Nature）杂志上。
研究表明：对于给予氯胺酮的小鼠，社交奖赏学习（social reward learning）的“关键期”在小鼠体内保持开放状态达 48 小时；对于裸盖菇素，开放状态持续两周；对于给予 MDMA、LSD 和伊博格碱的小鼠，“关键期”分别持续两周、三周和四周。这与人们自我报告每种迷幻剂的急性效应的平均时间长度成正比。
小鼠实验表明，不同迷幻剂开启“关键期”的持续时间是变化的。图片来源：论文截图。
“关键期的开放状态可能是治疗后整合期维持学习状态的机会。”多伦谈道，像是心脏直视手术后，病人可能会出现精神障碍问题，临床医生可能会考虑让病人服用迷幻剂作为疗愈和学习的方式。
多伦团队在论文中指出，迷幻剂可能成为一把“万能钥匙”，大范围重启大脑学习“关键期”。可能受益于迷幻剂治疗的疾病范围包括自闭症、中风、听力和视力障碍，“检验这种可能性显然是未来研究的重点。”
治疗取决于“关键期”开启后患者所做的事，比如做运动康复、听觉锻练或是社交锻练。目前，多伦正计划与美国约翰霍普金斯医院脑救护部门的多学科团队合作，在他们开发的运动康复3D游戏治疗外搭配服用迷幻剂，看看能否帮助中风患者真正康复。
多伦的最新研究还表明，迷幻剂的作用并不像过去认为的那样发生在大脑区域或神经元受体的水平上，而是发生在基因表达的水平上。到目前为止，她的实验室已经确定了65个基因，在关键期开启前后呈现表达差异，其中20%的基因调节参与维持或修复细胞外基质的蛋白质。细胞外基质是一种包裹伏核中脑细胞的支架，该区域对于社会奖赏学习发挥重要作用。
对人类来说，社交奖赏学习指的是，通过观察和体验社会互动，学习和识别哪些社交情境、人际关系或社交行为对个人来说是有益的或有奖赏的，比如获得表扬、赞许、支持或合作的回报。有一种理论假说认为，自闭症的核心特征——对他人严重缺乏兴趣，就源于神经发育障碍导致的社交奖赏学习功能缺失。
多伦的博士课题研究的就是一种自闭症谱系障碍——由基因突变引起的脆性X综合征。修补小鼠特定大脑受体的实验取得了疗效，然而后来人类临床试验却失败了。现在，多伦和同事们有理由怀疑，主要的差异不在物种而在年龄，实验小鼠处于“关键期”仍然开放的幼年，而人类受试者却是成年人。
仇子龙认为，多伦最新研究的新颖之处是构建了小鼠社交偏好模型。出生后，它们先被放入深色地板的笼子与同伴共处一天，然后又单独隔离在浅色地板的笼子中一天，在随后的测试中，它们被单独放进一半浅色一半深色的笼子内，随着性成熟，成年小鼠明显比幼年小鼠更喜欢呆在浅色地板区域。而使用迷幻剂扭转了它们的偏好。
“不过，小鼠的社会行为未必能反映人类的情况，比如有的人天生喜欢社交，有的人天生不喜欢社交。”仇子龙说，目前自闭症的社交奖赏学习假说还没有得到充分验证，目前也没有迷幻剂用于治疗自闭症的临床实验，很难对其治疗潜力做出判断，目前距离临床应用还很遥远。
此外，对小鼠而言，“关键期”开放过久会导致神经紊乱。长期以来，科学家们担心可以重启“关键期”的化合物会对大脑造成严重破坏，可能导致癫痫发作或健忘症。一些专家担心，这将危及个人身份核心认同，因为药物可能消除使他们“成为他们”的某些习惯和记忆。
对此，多伦认为，迷幻剂重启“关键期”本质上没有好坏之分，关键是如何使用这个工具。她表示，心术不正的治疗师或其他掠夺者确实可能使用迷幻剂操纵他人。接受迷幻剂治疗PTSD的成年人，也要小心身边人的情感虐待，以免创伤进一步扩大。
参考资料：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06204-3
2. https://www.wired.com/story/the-psychedelic-scientist-who-sends-brains-back-to-childhood/
3. https://www.spectrumnews.org/news/profiles/in-deep-water-with-gul-dolen/
4. https://neurosciencenews.com/psychedelics-social-learning-23466/
