prmt1依赖的RNA代谢调节和DNA损伤反应维持胰腺导管腺癌
预计到2030年，胰腺癌将成为第二大肿瘤。胰腺癌发病率不断上升，总体5年生存率较低，且治疗选择有限。胰腺导管腺癌（PDAC）占胰腺癌病例的80%以上。PRMT1是PDAC人源肿瘤异体移植（PDX）模型中的一个新弱点，且具有环境特异性依赖。PRMT1是主要的I型酶，负责85%以上的ADMA，它调节多种细胞过程。然而，PRMT1依赖于特定组织和遗传背景（包括PDAC）的机制基础仍然知之甚少。因此，研究人员利用正交蛋白质组学和转录组学方法来阐明ADMA在PDAC中作用的分子机制。
在本项研究中，研究人员使用了一个基于RNAi的体内功能基因组学平台，通过一组患者衍生的PDAC模型来确定表观遗传脆弱性，确定了蛋白精氨酸甲基转移酶1 （PRMT1）是PDAC维持所需的关键依赖。遗传学和药理学研究证实了PRMT1在维持PDAC生长中的作用。从力学上，通过蛋白质组学和转录组学分析，我们证明了不对称精氨酸甲基化的整体抑制会损害RNA代谢，包括RNA剪接、选择性聚腺苷酸化和转录终止。这引发了参与DNA损伤反应的多种途径的强大下调，从而促进基因组不稳定和抑制肿瘤生长。具体数据表明，PRMT1抑制引发细胞周期进程中的缺陷，且在无应答细胞系（CFPAC1）中，关键的G1/S细胞周期调节剂（CCND1）的APA和基因表达没有变化。DNA复制和DDR基因表达的改变，以及DNA损伤积累和基因组不稳定性，只能在应答器模型中观察到，并可以确定对PRMT1抑制的响应机制。PRMT1协调参与细胞周期进展、DNA复制和DDR调控的关键基因的表达，维持肿瘤生长和促进基因组稳定性。
图 PRMT1协调DNA损伤基因的表达，维持基因组的稳定性
总之，该研究认为，PRMT1是一种新的易损性，可能被用于胰腺癌的治疗。该研究发现揭示了PRMT1在胰腺肿瘤维持中的关键作用，以支持一个复杂的机制网络，确保细胞周期进展和基因组稳定性。定义了PRMT1在PDAC中的一种新的作用机制，临床前数据揭示了一种新的翻译假设，以指导PRMT1抑制剂的临床开发。
参考文献：Giuliani， V.， Miller， M.A.， Liu， CY. et al. PRMT1-dependent regulation of RNA metabolism and DNA damage response sustains pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Commun 12， 4626 (2021). https：//doi.org/10.1038/s41467-021-24798-y
