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12月17日，国家药品监督管理局有条件批准首个国产PD-1单抗——特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）上市。这是我国企业独立研发、具有完全自主知识产权的生物制品创新药品，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。
黑色素瘤在我国近年来呈现快速增长趋势，为发病率增长最快的恶性肿瘤之一，每年新发病例约20000例，在治疗方面，一线治疗失败的黑色素瘤患者客观缓解率不到5%，中位总生存期不到6个月，死亡率也呈逐年快速上升趋势，已经成为严重危及我国人民健康的疾病之一。
国家药品审评中心、药品审核查验中心及中国食品药品检定研究院等相关单位通力协作，主动与申报单位沟通指导，及时解决审评中遇到的技术问题，优先安排技术审评、现场检查和实验室检验，并基于申请人已完成的中国晚期黑色素瘤II期研究有效性数据和7项临床研究的安全性数据，于12月17日有条件批准了本品上市注册，从递交上市申请，到通过优先审评获批，共历时284天。
截至目前，已经有3个PD-1/PD-L1类药物在中国上市，并显示出显著功效。其中，君实生物的特瑞普利单抗与默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）同为黑色素瘤的适应症。国内诸多创新药研发公司也均在这一领域布局。特瑞普利单抗首先获批，也意味着，君实生物成为国内首家PD-1单抗获批的企业。
中国已批准上市的PD-1/PD-L1类药物
值得注意的是，此次君实生物的特瑞普利单抗与默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）的适应证均为黑色素瘤。这也意味着，国产PD-1与进口PD-1已经开始正面交锋。
众所周知，中国已上市了两款PD-1产品，分别是默沙东的K药和BMS的O药。君实生物作为第3家，除了要应对前述两款进口药物的PK，还要对抗后面一波国产PD-1的陆续上市。
君实发展历程
君实生物于2012年12月在上海正式注册成立。其发展模式与一般的生物初创公司“VC+IP+CRO”的发展模式不同，2015年8月13日君实生物在新三板挂牌上市，君实生物先后进行了5次融资，累积13.18亿元。
2018年8月，君实生物向港交所提交上市申请，成为首家“新三板+H股”的公司。
君实生物对自身的定位是通过源头创新来开发首创(First-in-class)或同类最优(Best-in-class)的药物。招股书显示，目前公司的核心管线包括13项在研生物药品。包括七项肿瘤免疫疗法在研药品、两项代谢疾病在研药品、三项针对炎症或自身免疫性疾病药品及一项治疗神经性疾病的药品。
君实研发管线
君实生物拥有苏州、美国旧金山和马里兰三大研发中心，其中苏州/上海（总部）负责研发、工艺优化、产业化生产和临床试验，旧金山研发中心负责新抗体研发、高通量抗体筛选，马里兰研发中心负责抗体评估、新靶点开发。另外，君实生物在苏州吴江和上海临港设立两个生产基地。
2016和2017年，君实生物的研发投入分别为1.22亿元和2.75亿元，截至2018年4月底，研发投入达到了1.22亿，同比增加96.77%。
从创始团队来看，君实生物总经理李宁曾在美国FDA担任肿瘤产品团队审评员等职务，后在赛诺菲任全球监管事务亚洲监管事务及医学政策副总裁；首席运营官冯辉曾任阿斯利康附属公司MedImmune的科学家，并参与了JS001的ZL发明；首席科学官武海曾任安进高级科学家；临床研究运营部副总经理顾娟红曾先后就职于第一三共、默沙东、GSK医疗及药物开发部临床运作主管。
可以看到的是，相比于拥有强悍销售能力的恒瑞、由吴晓滨操作商业化的百济神州，目前君实生物并没有来自市场、销售方面的领头人，也没有重金在销售方面进行布局，君实生物的商业化能力目前有待验证。
在合作伙伴上面，君实生物2018年7月11日与石药集团签订《产品合作开发与战略合作协议》。根据协议，JS001将与石药集团的注射用紫杉醇组合开展针对乳腺癌的临床开发。而该协议的签署也许将有助于君实与石药集团开展商业化方面的合作。
国产第一家
实际上，君实生物能成为国产PD-1第一家并不奇怪。特瑞普利单抗是国内第一家向国家药监局提交临床试验申请的PD-1抑制剂产品。
Insight数据库显示，特瑞普利单抗目前有18项临床试验正在开展，其中针对复发或转移性鼻咽癌的三期临床试验为国际多中心试验，此外还有针对黑色素瘤的三期试验在进行，2018年10月18日已经完成第一例受试者入组。四个试验处于二期临床，适应症包括非小细胞肺癌、鼻咽癌、膀胱癌、黑色素瘤；10个临床试验处一期临床阶段。
君实生物的临床试验数据披露也比较全面。从已有数据来看，JS001与百济神州、信达的PD-1单抗都安全性可靠，有效性非劣于O药和K药。
特瑞普利单抗到底是什么样的药物？
拥有完全自主知识产权
➢ 新型重组人源化（ 97%） PD-1抑制剂，属于人IgG4/Kappa亚型。
➢ 全新的CDR序列，独特FG环结合位点。
➢ 完全具有自主知识产权，已获中国ZL授权（授权号为CN104250302B） ， PCTZL公开号WO2014/206107A1。
具有双重作用机制，强力抑制肿瘤
机制一：阻断PD-1/PD-L1信号通路，提高体内外T细胞增殖及抗肿瘤效应；
机制二：通过内吞效应降低PD-1膜表面表达，恢复T细胞自身活化功能；
并具有以下优势：
1.高亲和力结合PD-1，强效阻断PD-1通路，提高疗效；
2.介导内吞，降低PD-1膜表面表达；
3.显著提高体内外T细胞增殖能力及抗肿瘤效应；
卓越的体内抗肿瘤生长效果
人体临床研究显示，长期生存受益患者PD-1受体下调显著（平均是治疗前的30%），而疾病进展患者存在PD-1表达上调现象，这些结果表明PD-1膜表面表达下调和疗效正相关，也进一步支持了特瑞普利单抗的抗肿瘤作用。
卓越的疗效和良好的耐受性
特瑞普利单抗临床研究结果
特瑞普利单抗全面布局中国黑色瘤人群，更多研究也在进行中，让我们期待临床结果早日揭晓。
CT8 -II 期试验-辅助治疗：一项考察重组人源化抗PD-1 单克隆抗体注射液对比大剂量干扰素辅助治疗完全切除的黏膜黑色瘤随机、 对照多中心Ⅱ期临床研究研究目的是比较对比干扰素完全切除的粘膜型黑色瘤患者无复发生存期。
CT17 -III 期试验-一线治疗：一项考察重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体注射液（拓益）对比达卡巴嗪一线治疗不可切除的或转移性黑色素瘤随机、对照多中心Ⅲ期临床研究。
据悉，除了恶性黑色素瘤这个适应症，君实生物还正与中国众多临床试验中心的KOL及PI合作，进行包含尿路上皮癌、胃癌、食管癌及鼻咽癌等肿瘤适应症2期和3期临床试验，有望在未来几年获批更多适应症，为更多肿瘤患者带来生命希望。
结论，特瑞普利单抗是：
o国内首个获批上市的国产原研PD-1抑制剂
o拥有完全自主知识产权
o双作用机制，强力抗肿瘤
o在治疗晚期粘膜黑色素瘤上显示出卓越的疗效，联合治疗更是世界突破
总之，不管是单药还是联合治疗，拓益已经在中国恶性黑色素瘤患者中显示出了优异的临床数据，有望成为国人黑色素瘤的标准治疗方案。
这是一个竞争极其激烈的市场，这一方面对于中国创新药是一个里程碑式的事件，代表了中国创新药的能力上了一个新台阶。另一方面，多个同类产品同时涌入市场，那么先行者抢占市场的优势并不明显，未来的厮杀将依靠企业的综合实力，比如销售能力、临床试验布局、现金流、对终端的把控能力等等。
特瑞普利单抗与国内其他家临床数据比较
国产PD-1陆续获批上市后，是否会打价格战？这些问题目前下结论为时尚早。我们不妨先看一下信达、恒瑞、百济神州在首个申报上市适应症cHL上的临床数据。
3款国产PD-1的cHL临床数据
信达在今年5月召开的ASCO大会期间公布了信迪利单抗一项治疗r/r cHL的II期数据（ORIENT-1研究）。结果显示：独立中心影像评估委员会（IRRC）对96例患者的24周临床数据评估后发现，ORR为79.2%，DCR为97.9%。
恒瑞在今年9月召开的CSCO学术年会上公布了卡瑞利珠单抗在中国r/r cHL患者开展的一项II期研究的结果。根据IRC评价的有效性分析：共56例患者达到客观缓解，ORR为84.8%，其中CR 30.3%（20例），PR 54.4%（36例）。另外有8例患者实现疾病稳定，SD率为12.1%。研究期间可观察到患者靶病灶肿瘤负荷明显减少。
百济神州在最近召开的ASH2018年会上公布了替雷利珠单抗治疗r/r cHL中国患者的关键性II期临床研究的数据。该试验共入组70位先前接受ASCT治疗失败、病情进展或先前接受至少两项系统治疗且不适合ASCT的患者。基于IRC评估的ORR为85.7%（60/70）；其中CR 61.4%（43/70），PR 24.4%（17/70）。先前接受过ASCT治疗的患者中，92.3%（12/13）都达到了客观缓解，其中有9位病人（69.2%）达到了CR。
从以上疗效数据来看，似乎很难一下子断出高低。实际上关于同类产品的比较，以国外上市多年的O药与K药来说，至今仍然是说法不一。
如何赢得市场？
相信国产PD-1的价格制定会更加理性，而接下来，医保部门的态度又会如何？PD-1是否会通过动态调整的方式参加医保价格谈判？据了解，11月，深圳人社局发布了《2018年<深圳市重特大疾病补充医疗保险药品目录>增补遴选专家评审结果公示》，K药(Keytruda)赫然在列。
医药魔方记者就特瑞普利单抗的定价、销售等问题采访了君实生物的首席运营官冯辉博士。冯辉回复称：“特瑞普利单抗的价格目前尚未确定，公司正在内部研究，但是相比进口药肯定是会一个有竞争力的价格”。另外，当被问到外部有人认为君实的销售能力有待检验时，冯辉透露称：“君实目前已经自建了一支销售团队，并计划招募200多人。团队负责人和主要成员都来自于跨国药企，有丰富的肿瘤药物销售经验。公司将会根据特瑞普利的特点和临床试验数据制定创新的营销医疗策略。”
同时还表示，“自建销售团队是第一步，与O药和K药在国内的渠道合作类似，销售渠道的布局君实是一定会做的，我们会以国控、上药及华润三大运营商为主，以当地优质运营商为辅，铺设几百家医院及DTP药房。君实目前保留着特瑞普利的境内外自主权益，我们可以和各种合作伙伴考虑有建设性的合作模式。随着与各个研发合作伙伴在各种临床开发上的推进，未来也可以逐步考虑在销售上建立合作”。
在问及特瑞普利单抗相比Keytruda的市场竞争优势时，冯辉表示价格只是一方面；在疗效方面，特瑞普利单抗在ORR、DCR、DOR、PFS等指标上都有不弱于甚至优于K药的数据，这一点在特瑞普利单抗的药明说明书中将会体现。
君实JS001各适应症疗效数据
不管如何，我们在今天迎来了国产PD-1上市的时代，后面也将有更多国产PD-1上市供国内患者选择。充分的市场竞争也将给更多患者带来可以切合自身需求的用药选择。
国内价格战？
据了解，首个国产PD-1的价格尚未确定，不过君实的定价策略确实需要更多的考量。君实生物在招股书中展示了全球和中国PD-1/L1市场规模。全球PD-1及PD-L1抑制剂销售额从2015年的16亿美金上升到了2017年时的101亿美金，复合增速达到了154.2%，预计2017年至2022年复合年增长率为29.3%，市场规模预计在2030年达到789亿美元。但从2017年开始，增长率将会迅速减缓，预计2017年至2022年，复合增长率为29.3%，2022~2030年的复合增长率为10.1%。
国内PD-1及PD-L1抑制剂市场仍处于发展初期。销售模式上，O药和K药均选择了与本土商业公司合作，将总代理权签给了上海医药。据上海医药第3季度财报数据，截止报告期末，上海医药在O药和K药上的分销收入分别达到1.9亿元和1.5亿元，这也提示O药和K药在国内上市几个月时间就取得了可喜的销售业绩。PD-1/L1抑制剂的市场规模预计将于2018年至2022年期间以534.4%的复合年增长率增长至2022年的374亿人民币。但2022~2030年的复合增长率将缩减至12.8%。
面对广阔的市场前景，企业都在积极布局。目前，全球仅有3个PD-1（Libtayo®-赛诺菲和再生元，Keytruda®-默沙东，Opdivo® -BMS）靶点药物和3个PD-L1（Imfinzi®-阿斯利康，Bavencio®-默克/辉瑞，Tecentriq®-罗氏）靶点药物上市。
在国内，除了此前已获批的Opdivo（BMS）和Keytruda（默沙东），信达、恒瑞和百济的PD-1/PD-L1也在申报上市的路上。此外，据不完全统计，国内共有20余家企业参与PD-1/PD-L1领域的竞争，处于临床不同阶段。
国内当前PD-1和PD-L1进展（截止到2018年12月）。
国内PD-1药物研发汇总
国内PD-L1药物研发汇总
在激烈的品种竞争下，除了疗效，价格也是抢占市场的重要因素。尤其在国家医保谈判以及带量采购背景下，进口药均面临不小的降价压力。根据官方公布的价格，O药的价格为40mg/10ml 4591元、100mg/10ml 9260元，60kg的患者一个月需要36884元，而在美国则需要66056元。K药的中国零售价为17918元/100mg，全年治疗费用为304606元，仅为美国市场价格的54%。两款进口PD-1都选择了牺牲单价换取潜在销量的定价策略。
分析人士指出，O药与K药均以全球最低价格在我国上市，可见两家公司对中国市场的期望，也可以推断未来PD-1市场竞争的激烈。一方面，国产PD-1研发的推进迫使跨国药企调低价格；反过来，进口PD-1的低价策略，也对国产PD-1的价格形成阻击，价格天花板已经摆在那里。
