李文辉：科研不是绕操场跑步，而是登山
接到未来科学大奖生命科学奖获奖电话时，李文辉正在和大家一起给自己的博士导师过生日，席间十分热闹，他的心情却颇为平静。发现乙肝病毒（HBV）受体钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP），被誉为乙肝病毒研究领域四十多年的里程碑，距今已有十年。比起接受访谈，他更想把时间花在具体的科研工作上，取得更多的进展。
获奖后实验室的聚会上，李文辉乐呵呵地向学生们讲起了“老故事”。2008年4月，从美国归来入职北京生命科学研究所半年多，他就开始忙着找实验动物树鼩。这是唯一能够自然感染人类乙肝病毒的非灵长类哺乳动物，最初所里还没有建立专门的饲养设施，而是寄放在仓库，晚上有野生动物跑进来，树鼩们受到惊吓，有些竟撞得头破血流而死，还是所里支持他们加建了树鼩饲养设施。
经过五年的潜心攻坚，李文辉团队发现了NTCP，帮助揭开了乙肝领域的历史几大谜团，包括乙肝病毒感染肝脏细胞的组织特异性、感染的易感人群以及种属特异性。
“做正确的事情，即使它很难。碰到困难，解决困难，你自己也在成长。”李文辉在获奖后接受媒体群访时表示，探索性科学研究就像一场登山探险，需要一步一步往上走，而不是绕着操场跑步。他最看重的是对科学的实质性贡献，希望团队的年轻人具有科学品味，向高峰挑战，“有的人可能每走几步，就停下来写游记，但我们更期望一直往上走，看到前所未见的风景以后，再给大家汇报。”
广谱抗新冠药物背后的“科学洞见”
选择生命科学为毕生志业，有一段家学渊源。李文辉的父亲是生物学老师，母亲是医生，小时候家里书架上放的都是生物和医学的书，他会随手拿起来翻读。他对显微镜下的东西尤其感兴趣，随手画出来之后，妈妈还会称赞“看起来像模像样”。
早在兰州医学院预防医学系读大四时，李文辉在传染病科实习，每天查房都会看到大量乙肝患者，那时的医生还会善意隐瞒肝炎可能会发展为肝硬化、肝癌的事实。面对病人痛苦而无助的表情，李文辉心里埋下了一个心愿：中国的乙肝患者这么多，而又缺乏有效的药物，我们应当去面对它、解决它！
在念完医学本科后，李文辉先后攻读了免疫学硕士和病原生物学博士学位。2001年，他来到美国哈佛医学院从事博士后研究。由于乙肝在美国并不是特别处于疾病谱前端的疾病，资金支持有限，因此李文辉最初从事的是艾滋病病毒研究。
2003年非典肺炎疫情暴发，为李文辉的研究带来新的转折。他和同事们紧张地投入到SARS病毒研究中，当年11月便发表论文，宣布发现SARS病毒的受体ACE2，引起国际同行关注。此后，他们还深入研究了SARS病毒的刺突蛋白受体结合域（RBD），RBD和ACE2的结合，重组ACE2的阻断作用，以及病毒可能如何利用动物ACE2进行演化等等。
“这一系列的工作我现在回想起来，还是蛮坚实、蛮有意义的。”李文辉告诉澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者。可惜非典疫情以后，后续制药的工作也就搁置了。目前来看，新冠病毒和SARS病毒感染在分子和细胞层面的表现没有本质的不同。
新冠疫情暴发后，李文辉延续了他惯常的思维，“要做就做难而正确的事，如果大家都做我们就不做了。”他的实验室一开始就瞄准了新冠病毒容易突变、逃逸中和抗体的特性，认为最好的选择就是利用ACE2受体开发药物，“这需要一定的科学洞见，也是基于我们原来研究SARS时和同事们一起尝试，及经过充分思索的结果。”
李文辉团队和合作伙伴华辉安健在短时间内就优化设计和生产出“HH-120分子”，在面对变异毒株时仍具有很强的中和能力。目前开发的雾化吸入剂和鼻喷雾剂已在中国、澳大利亚、南非等地开展临床试验，其给药方式可以适用于孕妇、肝肾功能有问题的患者。
“从零开始”攻克世纪难题
虽然SARS病毒研究取得重大突破，但当年的李文辉心里最放不下的还是乙肝病毒研究。“我希望发现基本的科学规律，最好也能解决实际的疾病问题，两者结合起来最好的例子，可能就是乙肝。”
乙肝病毒几乎是世界上最小的病毒，直径只有40纳米，很难捕捉；病毒蛋白也非常复杂，前后4次跨膜，在病毒的感染模式中非常特殊，很难用已有的实验体系进行研究。全球顶尖科学家历经四十多年寻找HBV受体，无功而返。
极高的难度和风险，却也给李文辉带来真正的思想智识挑战的快乐。2007年，他回国加入北生所。作为科技体制改革的试验田，北生所为实验室提供长期稳定的研究经费，实验室主任对课题选择有绝对的自主权，在考核上实行五年一次的国际同行评估，不必考虑每年必须发多少论文——这正是李文辉向往的科研环境，如果没有体制机制上的宽容，很难想象他可以像这样“从零开始”。
李文辉带领由严欢、钟国才等组成的年轻团队坚持不懈，在北生所各有专长的研究中心的帮助下，经过无数个加班加点的日夜努力，乙肝病毒受体 NTCP2012年终于浮出了水面。
NTCP的发现，也为建立体内感染的动物模型和体外培养的细胞模型铺平了道路：如今除了树鼩之外，基因编辑改造猴子的NTCP序列，也可以使其成为感染动物模型；而稳定表达人NTCP的HepG2细胞系，业已成为全球乙肝病毒研究和药物研发的重要平台—，大大提高了研究的便利性。
“因为科学发现能够赋能你领域里的同行，共同去探索一些新的未知的东西，使大家都能够做一些新的科学发现，这个还是很重要的。NTCP的发现，我们很高兴做到这一点。”李文辉在获奖后接受媒体群访时表示。
临床治愈乙肝的曙光
丙肝从病毒发现到临床治愈，只花了二十年左右的时间，原因是它和乙肝病毒的机制截然不同，“就像拿猎枪打一头大象和一只兔子的差别，靶点和目标性差很多，兔子藏在地下，地下还有三个窟窿，难度特别大。”
李文辉介绍，目前治疗乙肝的核苷类药物，主要用于抑制病毒复制，但乙肝病毒藏在细胞核内，很难根治，即便用最好的核苷类药物，肝脏内仍然存在病毒的往复感染，此过程绵延不断支持活跃cccDNA池的持续存在，“这是目前很关键的治疗短板，需要被补上。”另一类干扰素可以使一部分人临床治愈，但大部分反应和疗效不佳。
李文辉团队新研发的药物将堵上病毒感染的“大门”——也就是阻断病毒和NTCP的结合，同时调动人体免疫，再加上已有的药物，希望最终可以达到临床治愈乙肝的效果。
目前团队在研的HH-003药物，已进入了临床二期试验阶段，有多个试验在进行。其中，在已初步完成的临床试验中， HH-003显示了良好疗效，对乙肝合并丁肝治疗效果尤其突出。而类似机制的HH-006采取皮下注射，已开始国外临床试验。
李文辉表示，他们近年来在单细胞水平探索病毒感染的机制，试图了解清楚每一个关键步骤过程是如何发生的：比如每个细胞中HBV的DNA模板分子cccDNA是如何建立的，它的基因表达调控是如何实现的，它的沉默是怎么达到的，在此过程中，病毒感染的内外部因素，是如何维系体系平衡的。这些研究可帮助在临床中更好地有针对性地组合药物，实现治疗目标。
“我喜欢追求知道事物的本质，比如在生命科学领域，微生物或病毒感染人体的过程中，在分子层面真正的机制是怎样的。”李文辉在研究中接触过许多病毒，无论是HIV、SARS还是HBV病毒，他相信在最根本的层面上，病毒感染和致病机制是共通的，而他所要做的正是发现归纳这些本质的规律，借此指导疾病的防治。
值得一提的是，美国国立卫生研究院（NIH）于2019年制定了指导意见，将乙肝治愈作为其重要战略目标，其中特别提到了2012年李文辉实验室发现NTCP的工作，这些基础科学的突破，燃起人们治愈乙肝的信心。
十五年弹指一挥间。李文辉回顾回国后的经验时说道，创新需要杜绝“想赢怕输”的心态，“无论是走通这条路，还是发现此路不通，都是在实际的工作里头，最重要的是坚持实事求是。在对事实建立批判性分析的基础上，勇于出发探索边界。”
他不太喜欢论文“产出”这个概念，“发表论文是希望给别人看的，但真正你自己会知道，在领域里到底前进了没有，对科学问题的认识边界一步步向前推进才是有意义的。”
