胚胎干细胞中ERV的一个新的调控机制
内源性逆转录病毒（endogenous retrovirus, ERV）属于反转座子的一种，其中MERVL是2细胞胚胎与胚胎干细胞中2细胞样细胞亚群的标志性ERV。之前的发现多集中于研究H3组蛋白变体、修饰及对应的分子伴侣对ERV的表达调控，但是其他组蛋白分子伴侣是否参与调控ERV的表达仍然未知。此外，2细胞胚胎与2细胞样细胞中存在大量与MERVL融合的转录本，这些MERVL融合转录本是如何被抑制的也尚不清楚。
近日，来自南开大学药物化学生物学国家重点实验室吕鑫屹课题组证实H2A/H2B组蛋白分子伴侣FACT (Facilitates Chromatin Transcription）复合体可以抑制小鼠胚胎干细胞中反转座子MERVL和MERVL衍生的隐秘启动子，及其驱动的MERVL融合基因的表达，以此揭示了胚胎干细胞中ERV的一个新的调控机制，并为MERVL融合转录本的抑制提供了解释。
研究者首先在小鼠胚胎干细胞中分别敲低FACT复合体两亚基（Ssrp1与Supt16）均可上调ERV的表达，其中MERVL上调为显著。同时，敲除Ssrp1即可完全破坏FACT功能，分析其转录组发现FACT复合体破坏后可在全基因组范围内激活MERVL的转录，并同时激活与MERVL融合的隐秘转录本的表达（包括2细胞基因），以促进胚胎干细胞向2细胞样细胞转变。随后研究人员通过染色质免疫共沉淀测序技术分析发现Ssrp1能够直接结合在MERVL上发挥抑制作用。
为了进一步探究FACT调控ERV的机制，作者通过蛋白免疫共沉淀联合质谱分析鉴定了与Ssrp1相互作用的蛋白。结果发现，Ssrp1与H2Bub去泛素化酶Usp7具有较强的相互作用，并将其招募到Ssrp1的靶基因上发挥抑制作用。值得注意的是，抑制Usp7可得到与Ssrp1缺失相一致的表型，即均可显著上调MERVL及其融合的2细胞隐秘转录本的表达。
研究者进一步发现Usp7作为一种去泛素化酶，可通过去除H2Bub这一激活修饰，以抑制MERVL及MERVL融合基因的表达。由此得出结论，FACT复合体可招募Usp7到染色质上，并且通过Usp7的泛素化酶作用去除H2Bub这一激活性修饰，以抑制MERVL及MERVL融合转录本的表达。
FACT复合体通常被认为与基因表达激活相关，然而该研究发现FACT可以沉默MERVL和MERVL融合转录本的表达，并且阐述了FACT复合体介导的表观遗传沉默的调控机制。
总之，该研究对理解胚胎干细胞中ERV的沉默机制提供了新的视角，为MERVL融合转录本的抑制提出了新的解释，并且拓展了FACT复合体在哺乳动物细胞中的功能。
