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新冠病毒终结者！单克隆抗体"2B11"

2021.8.12

　　新型冠状病毒（COVID-19）疫情爆发并在全球范围内蔓延，造成百年来最严重的全球性公共卫生危机。截至2021年7月20日，全球新冠肺炎确诊病例共1.9亿例，累计死亡病例400万例。近期，新冠病毒变异毒株德尔塔（Delta）的来袭，国内疫情再度反弹，疫情防抗再次升级，由于其传播速度快，传染性强，再一次提醒我们必须时刻做好防范。

　　为什么Delta如此猖獗？科学家们发现，从基因组层面来看，Delta变异株一共有13处突变，其中最关键的突变有四处，均发生在病毒的S蛋白区域，分别是D614G，T478K, P681R和L452R，因为这些突变均能改变病毒S蛋白的氨基酸序列，因此可能造成S蛋白结构的改变。同时，研究数据表明这些突变会影响病毒的传播性，以及被抗体中和的能力。SARS-CoV-2棘突（S）蛋白的结构及其与宿主细胞表面血管紧张素转换酶2（ACE2）的相互作用已经得到了很好的研究；同源三聚体S糖蛋白在识别/结合ACE2后，从融合前到融合后经历了显著的构象变化，称为“下降”和“上升”状态。SARS-CoV-2 S蛋白质由两个功能亚单位组成，S1与宿主细胞中的靶受体结合，以及Cterminal S2（由宿主蛋白酶识别的Furin和S2′裂解位点分离），这两个亚单位对病毒和细胞膜的融合非常重要，用中和抗体（NAB）阻断S1的受体结合域（RBD），进而抑制SARS-CoV-2进入宿主细胞。

　　8月4日， “中国生物CNBG“官网发布了一条振奋人心的消息：国药集团中国生物杨晓明团队发现针对Delta变异毒株有效的单克隆抗体"2B11"，其中和活性IC50可高达5ng/ml。相关发表结果于7月27日发表在Nature杂志子刊Cell Discovery上，题为："Screening of potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 using convalescent patients-derived phage-display libraries"(图1）。

图1

　　目前，主要的保护性体液免疫反应被认为是中和抗体(nAbs)，主要是通过阻断病毒附着和细胞进入来防止病毒感染。中和抗体（NAB）在预防和治疗SARS-CoV-2感染方面具有巨大的潜力。研究人员通过收集八名新冠病毒康复期患者外周血中的单个核细胞，构建的两个噬菌体展示免疫文库并从中分离到10个NAB。其中有八个由免疫球蛋白重链基因可变区（IGHV）3-66或IGHV3-53基因编码的重链组成，识别受体结合域（RBD）上的相同表位，而其余两个结合到不同的表位。在十种抗体中，2B11对原始野生型（WT）SARS-CoV-2病毒表现出最高的亲和力和中和效力（S1蛋白的KD=4.76 nM，假病毒的IC50=6 ng/mL，真实病毒的IC50=1 ng/mL），并对B.1.1.7假病毒表现出强大的中和能力。

　　此外，针对RBD上不同表位的1E10对WT SARS-CoV-2及其变体B.1.1.7、B.1.351和P.1表现出不同的中和效率。2B11–RBD复合物的晶体结构显示2B11的表位与ACE2结合位点高度重叠（图2）。同时，研究团队通过使用AdV5-hACE2转基因小鼠对2B11进行的体内实验显示，攻毒前或后施用2B11均能显著降低病毒感染引起的肺部病毒载量，进一步的肺部病理组织切片显示，2B11的使用能明显降低病毒感染引起的肺部炎症，对SARS-CoV-2具有令人鼓舞的治疗和预防效果。

　　图2：2B11 Fab和SARS-CoV-2 RBD复合物的整体结构

　　总之，结果表明高效SARS-CoV-2中和抗体2B11可用于对抗WT SARS-CoV-2和B.1.1.7变体，或与针对SARS-CoV-2变体的不同表位靶向中和抗体（如1E10）结合使用。此外，在本次实验中1E10于体外显示出对新冠病毒突变体Alpha.Beta和Gamma完全的抑制作用。

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　　参考文献：

　　1. Pan et al. Cell Discovery ( 2021)7 :57

单克隆抗体新冠病毒 Delta变异株 delta变异株

德国美天旎生物技术

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