宾夕法尼亚大学首批59个白血病患者细胞疗法研究
新奥尔良-宾夕法尼亚大学(下简称宾大)佩雷尔曼医学院和费城儿童医院的一个研究团队，将于今天宣布关于成人和儿童对标准疗法反应无效的晚期血癌研究的最新结果，他们的一个临床试验实施3年半之后，证明了持续使用基因工程T细胞治疗白血病的首次成功。首批接受这个称为CTL019个体化细胞疗法研究的59个患者的结果，将在新奥尔良举行的美国血液学学会年会及展览会期间发表和展示。
首先，参与这项研究的3个慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中的2个，自2010年夏季开始，其症状保持了缓解，经测试显示重编程细胞仍然在他们的身体中循环，监视和打击可能会重新出现的肿瘤细胞。新研究结果的又一个亮点，包括急性淋巴细胞白血病(ALL)的成人和儿童患者中对这种疗法具有89%的完全应答率。
该研究团队的领导人、病理学和实验医学系的“理查德•W.韦格教授”、宾大艾布拉姆森癌症中心转化研究的主任卡尔•H.朱恩(Carl H.June)医学博士说：“在一个很短的时期内，我们研究了很多关于CTL019是如何工作以及它的工作能力是怎样的强大。”“我们的研究结果显示，人体的免疫系统和这些经过修饰的‘狞猎者’细胞一起合作，以一种全新的方式来攻击肿瘤。”
该团队的研究，包括他们对在宾大医院和费城儿童医院中患者的治疗，将宣布3个不同患者组的试验结果：
• 32个CLL患者中的15个(47%)对这种疗法的应答，其中7个患者的疾病经历了完全的缓解。将介绍完成的14个CLL患者试治研究结果(摘要#873)。
• 22个ALL儿童患者中的19个的症状经历了完全的缓解(86%)。用这种疗法治疗的第一个儿童患者，现在已经8岁，其疾病在20个月之后仍保持缓解。有 5个患者已经复发，其中包括1个检测显示了新的肿瘤细胞，而新肿瘤细胞不表达这种重编程细胞所靶向的肿瘤蛋白(摘要#67)。
• 经过治疗的首批5个成年ALL患者，到目前为止，仍处于完全的缓解，其中治疗后最长的缓解期连续达6个月。1个患者随后接受了骨髓移植，并仍保持着缓解。1个患者在治疗3个月后，这种疾病仍然复发，而经过检测这种工程细胞所靶向的肿瘤蛋白还是阴性的(摘要#67)。
构建一种治癌的嵌合抗原受体(CAR)
由这个宾大团队开创的这种研究性治疗，他们开始通过一种类似对捐献血液进行分离过程的方法，把患者的T细胞分离出来，然后在宾大的细胞和疫苗生产设施中，使用一个慢病毒载体，以基因转移技术给分离出来的T细胞重新编程。这种新构建的靶向肿瘤细胞的T细胞，使用一种称为嵌合抗原受体(CAR)的抗体样蛋白，它被表达在T细胞的表面，并被设计为能与在CLL和ALL两种疾病相关的癌变B细胞表面上发现的称为CD19蛋白质结合。
随着患者进行淋巴细胞删除性化疗以后，把经过修饰的T细胞再回注到患者的体内。在体内，这些“狩猎者”T细胞一边增殖一边攻击肿瘤细胞。内置含有一个信号域的CAR启动子的这些细胞快速地增殖，构建了一支杀死肿瘤细胞的细胞部队，测试表明，患者接受的每个工程细胞可增殖出1万多个的新细胞。患者体中不表达CD19的那些细胞，则不会受到经过修饰T细胞的攻击而得以保留，这就限制了如传统癌症疗法治疗期间往往会发生伤害健康组织的迁延性全身性副作用。
这种疗法导致了高度的应答率和疾病持久的缓解
综合起来看，新近发布的这些结果表明，对一系列难治性血癌的治疗是有希望的。所有研究中的患者，常规的治疗方案都已用过。许多病例不适宜于骨髓移植，或由于这种方法至少具有20% 的死亡风险而被拒绝采用。研究报告的作者、宾大艾布拉姆森癌症中心血液和骨髓移植主任、白血病卓越医疗护理机构的“朱迪•费舍尔•霍洛维茨教授”大卫 •L.波特(David L.Porter)医学博士，他在会议期间将提交两篇CLL治疗试验摘要，他说：“我们对这些研究结果，感到非常的高兴。我们的CLL患者约有一半对这种疗法产生应答，他们中的大多数通过基因修饰T细胞的治疗，消除的肿瘤达好几磅。”“现在，我们看到了持续超过3年的缓解，并有迹象表明，在治疗后数月的体内，这种T细胞仍继续地杀灭白血病细胞：即使那些患者只有一部分应答，我们常常发现所有的癌细胞从他们的血液和骨髓中消失，以及他们的淋巴结在整个时期中继续地萎缩。在一些病例中，我们已观察到部分应答转化为超过数个月的疾病缓解。”
该研究团队特别地受到ALL患者中早期治疗试验结果的鼓舞，因为这种疾病进展迅速，而且其中那些标准治疗后复发的患者是很致命的。大约 85%患这种疾病的儿童使用一线的疗法可以治愈，但那些癌症复发的和/或成为难治性患者的选项是有限的。然而，大多数成年ALL患者对药物治疗的反应，多达一半的最终会复发，这就使成年人这种疾病的治愈率只有约40%。新疗法对这种高风险患者群来说是迫切需要的。
研究报告的作者、佩雷尔曼医学院教授、费城儿童医院的斯蒂芬•A.格拉普(Stephan A.Grupp)医学博士、哲学博士说：“我们的研究结果，作为对那些没有其他选项的患者，证明是有治疗潜力的另一个重要里程碑。”“这些数据还表明那些工程‘狩猎者’细胞大量地增殖，然后持续地存在于患者体内，使这种疾病可得到长期的控制。我们正期待着，在即将开始的多中心儿童和成人的试验中测试这些细胞。”
在CLL试治研究期间，患者们接受了广泛范围的细胞剂量，宾大团队观察到细胞输注数量和治疗相关的反应或毒副作用之间没有任何关系。为了完善这种治疗方法，宾大团队实施了一个比较两种不同剂量的随机Ⅱ期研究，其中每一种给定的剂量，作为门诊患者的一个单次输注量。然而，到目前为止，该团队再次观察到其中的细胞数量在更好的有效性或相关更大的副作用方面是没有差异的。
经过测试找准引发副作用的原因和控制技术
对CLL和ALL两种病人的治疗试验中，所有经历细胞因子释放综合征的患者，研究人员现在知道，这是工程细胞在患者体内倍增和攻击肿瘤细胞过程的标记。在此期间，患者通常经历不同程度的流感样症状，具有高热、恶心、肌痛，以及一些病例出现低血压和呼吸困难。该团队已了解到这些反应是可以控制的，如果需要，可使用一种免疫抑制药物塔西利珠单抗(tocilizumab)，把已经升高的炎性细胞因子IL-6的水平压制下来，IL-6的波峰已发现是在工程细胞于体内最强劲的增殖相期间。
测试了经历完全缓解的CLL和ALL两种患者，也显示有了正常的B细胞，其中也表达CD19蛋白的B细胞和肿瘤细胞也一起被排除了。研究人员指出，正常B细胞持续地损失，是基因修饰T细胞持续活动的一个很好的代理标志。在这种方式中，基因修饰T细胞似乎提供了防止B细胞——和可能的肿瘤细胞——重新生成为肿瘤细胞的长期疫苗样活性。B细胞对身体的免疫系统通过制造抗体来抵抗感染是很重要的，尽管应用丙种球蛋白治疗来替代抗体作为一种预防措施是有可能的。
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