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CAR-T细胞疗法针对实体瘤和血液肿瘤的全球临床试验二

2020.5.11

值得注意的是，注入细胞的总数取决于产品内的CAR阳性T细胞的百分比，而且在不同的研究之间和单独的试验中都是高度可变的。

CAR-T细胞产物中CAR阳性细胞的百分比（图片来源 EMBO）

对于四代CAR-T细胞，可以观察到使用直接伴随有慢病毒载体（LVs）的γ-逆转录病毒载体（RV）的轻微偏好。只有很少的临床研究使用电穿孔技术来转移CAR构建体，在大多数试验中，第二代CAR已经被转化到了临床应用上，靶向CD19的第三代或第四代的CAR正在测试。

四代CAR-T细胞疗法的临床试验数目（图片来源 EMBO）

CAR-T疗法对于癌症患者的临床效益

受益于CAR-T细胞疗法的患者最有名的病例可能就是Emily Whitehead了，作为一名患有复发性急性淋巴细胞性白血病（ALL）的儿童，现在的Emily已经健康的生存了5年了（http://emilywhitehead.com）。NCT01626495，正是Emily所参与的的临床试验。

对于B细胞恶性肿瘤，CAR-T细胞疗法似乎特别有效。究其原因是因为CD19或CD20的肿瘤细胞选择性和均一性表达，以及CAR-T细胞很容易对其进行识别。

在一项CD19 CAR-T细胞疗法的临床试验中，接受治疗的243名患者（199名成人，44名儿童）中，客观应答率超过60%，而且只有20%的患者没有应答。值得注意的是，在包括儿童和成人患者在内的试验中，临床结果似乎与年龄无关（Cruz等, 2013; Maude等, 2014; Lee等, 2015; Zhang等, 2016）。

CAR-T治疗血液肿瘤的临床结果，治疗患者的数量位于靶抗原下方的括号中（图片来源 EMBO）

在编号为NCT00968760、NCT01865617、NCT01815749、NCT01626495、NCT01044069的五项临床试验中，超过85％的患者达到了最佳临床结果-完全缓解（CR）。在这些试验中，评估的时间点范围为4周（Turtle等, 2016）至30个月（Kebriaei等, 2016）。

入组患者包括在骨髓（BM）中、髓外部位或脑脊液中存在不同等级的可检测的疾病—急性淋巴细胞白血病（ALL）或非霍奇金淋巴瘤（NHL）。还包括了由BM中的母细胞百分比定义的最小残留病（MRD）或形态学疾病患者。

有趣的是，形态学疾病患者和MRD患者的缓解率似乎没有明显差异（Davila等, 2014; Maude等, 2014; Turtle等, 2016; Park等, 2017）。但是在经过18个月的随访后，MRD的患者的寿命明显更长（Park等, 2017）。因此，低水平的肿瘤负担似乎提高了CAR T细胞治疗的耐久性，至少在治疗ALL的试验中是这样的。

所以在CAR-T细胞治疗前，通过化疗降低肿瘤负担是可行的。而且在接受CAR-T细胞治疗后，获得完全缓解的患者可以接受同种异体造血干细胞移植（HSCT）的治疗，以提供额外的治疗潜力。

在针对急淋（ALL）的研究中，CAR-T细胞诱导的缓解已经通过移植进行了不同程度的巩固[n=3/30, 11%; （Maude等, 2014）; n=7/14, 50% （Davila等, 2014）; n=10/14, 71% （Lee等, 2015）; n=13/ 27, 48% （Turtle等, 2016）]。尽管存在一些差异和短期随访的局限性，但研究之间的应答持久性似乎非常相似。这表明无论患者是否接受HSCT治疗，CAR-T细胞疗法都可能提供显著的临床疗效。

此外，在相同的研究中经常被忽视的是，大部分患者在接受CAR-T细胞治疗之前进行过移植治疗，而这表明了对移植物抗白血病效应不敏感的肿瘤对工程化CAR-T细胞而言是敏感的。

总体而言，CD19 CAR-T细胞疗法对急淋（ALL）患者最有效，在之后是非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）以及慢性淋巴细胞白血病（CLL），这也表明了CAR-T细胞疗法在不同的癌症类型中发挥的作用是不同的。

另外，CAR-T治疗NHL的初步临床结果也是很令人激动的，在九个高级别的化疗耐药性的NHL病例中，四例患者达到完全缓解，另外两例部分缓解（Kochenderfer等, 2015）。由Kite Pharma与同一CAR T细胞产品赞助的随后试验的初步结果证实了这些结果，七个患者中有四个治疗达到完全缓解，持续12个月（Locke等，2017）。

而一般高级别的化疗耐药性NHL的预后都比较差，中位生存期仅为几周，因此这项临床结果也促使Kite Pharma向FDA提交CAR-T细胞产品（KTE-C19）的上市申请。相比较CD19，靶向血液恶性肿瘤的其他肿瘤抗原的临床疗效倒是不太明显，尽管大多数正在进行的试验还未到达终点。

CAR-T治疗实体瘤的临床结果，治疗患者的数量位于靶抗原下方的括号中（图片来源 EMBO）

与血液病恶性肿瘤得到的结果不一致的是，CAR-T治疗实体肿瘤（12种不同抗原靶点）就没有那么顺利了，但是在一项针对神经母细胞瘤患者的I期临床试验中，以GD2为靶点的CAR-T细胞疗法使患者的完全缓解率（CR）超过了50％。（Louis等，2011）。

结语

近日，Kite Pharma宣布，已向欧洲药监局（EMA）提交使用axicabtagene ciloleucel（KTE-C19）治疗顽固性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），转化滤泡淋巴瘤（TFL），和原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）的营销授权申请（MAA），用于不适用自体干细胞移植的癌症患者。此项申请是第一个向EMA提出的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。而诺华的CAR-T疗法CTL019（tisagenlecleucel-T）也以10:0的投票结果获得咨询委员会专家全票推荐。

美国和欧洲市场也将迎来第一批CAR-T细胞产品。然而，由于CAR的特异性设计、递送、调节和基因组编辑以插入CAR基因的无限选择，我们可以很容易想到，将来会有更多的基于CAR-T细胞的产品进入临床研究，而这也会增加治疗实体瘤的选择以及简化CAR-T细胞生产过程。