血管不老人不老，人与时光赛赛跑
老龄化目前已经成为整个社会不可避免的话题。据估计，到2040年，中国65岁的人口将超过20%，也就是说到那时在街上打个照面每五个人里面就会有一个人超过65岁。那么，如何在老年保持高生活质量从而健康优雅地变老成了大家密切关注的问题。《穿普拉达的女王》中的梅姨（梅丽尔·斯特里普）给优雅地变老这回事一个绝妙的注脚，那就是保持敏锐的时尚触觉与极强的工作能力。那么，除了工作之外还有什么能让人返老还童、回复青春呢？在机体衰老过程中，一个不可避免的问题就是多器官的衰老。身体中的所有细胞都依赖于血管提供氧气和其他的血源性物质，在某些情况下还会依赖于内皮衍生旁分泌因子的提供。因此，与年龄相关的血管功能的丧失很可能会影响器官的生理功能，由此而产生了“血管衰老理论”【1】。血管系统的老化可能是造成衰老的重要上游因素，但是目前对这一假设的实验支持数据还非常有限。
为了对血管衰老对机体衰老过程的影响进行研究，同时找到能够延缓衰老的因子，以色列耶路撒冷希伯来大学E. Keshet研究组与M. Grunewald（第一作者）合作在Science发文，题为Counteracting age-related VEGF signaling insufficiency promotes healthy aging and extends life span，揭开了血管内皮生长因子VEGF（Vascular endothelial growth factor）在促进健康衰老以及寿命延长中的重要作用。
血管的衰老包括大血管和小血管的衰老，其中小血管以毛细血管稀疏为特征，即衰老导致无法维持足够的微血管密度（Microvascular density）【2, 3】。防止微血管密度稀少（Microvascular rarefaction）【3】的一个关键稳态机制依赖于血管内皮生长因子VEGF的血管生成活性，VEGF凭借其缺氧诱导作用，不断地补充失去的血管，使血管供应符合组织需求。
VEGF是一种高度多效生长因子，具有血管和非血管功能。除了血管生成活性，VEGF还在控制血管通透性、维持新生血管的存活、维持器官特异性血管特征以及某些器官特异性血管分泌因子的诱导【4】。VEGF可在许多成人组织中存在，其同源受体会被组成性磷酸化，该磷酸化修饰表明VEGF信号的活跃传导。
为了探究衰老过程中微血管密度不足是否是由VEGF信号通路不足所导致的，作者们通过代偿性的、轻微的全身VEGF水平的升高来确保VEGF信号保持在年轻水平（Young-like level）。作者们使用了双转基因Tet-off小鼠平台，肝细胞中所产生的转基因VEGF不断释放到体循环中并进入外周组织，使得这些VEGF小鼠整个生命周期的VEGF水平都维持在稳态水平的两倍。作者们发现VEGF信号在24个月的老年的对照小鼠中受到抑制，但是VEGF小鼠维持了与年轻小鼠类似的VEGFR2磷酸化水平（图1）。
图1 VEGF小鼠可以保持轻微高水平VEGF并保持与年轻小鼠类似的VEGFR2磷酸化水平
与对照组相比，作者们发现VEGF小鼠中位生存期和最大寿命都有所延长。另外，作者们发现VEGF小鼠中与年龄相关的体重增加明显较低，脂肪增加也都明显地减少，并且老年VEGF小鼠骨骼肌减少和骨质疏松症也会得到显著的缓解。
衰老通常伴随着内脏脂肪沉积的增加和皮下脂肪的减少，这两个过程都与负面的健康结果相关【5】。与老年小鼠相比，作者们发现VEGF治疗可改善脂肪组织和肝脏中与年龄相关的不良改变。炎症（Inflammaging）或与年龄相关的多器官慢性炎症，是衰老的一个基本标志。作者们发现VEGF治疗也可以减少炎症和自发肿瘤负担。
图2 工作模型
总的来说，该工作证明血管老化是机体整体老化的一个较为上游的驱动因素（图2），并且VEGF信号不足可能是导致多器官衰老的核心阶段，因此VEGF的补充可能是延缓衰老、保护机体年轻状态的重要途径。
值得一提的是，同期刊发了相应的观点文章Vascular rejuvenation is geroprotective，对该工作进行了高度评价，并提出从长远来看维持血管的生理功能可能是实现人类寿命最大化和健康寿命最优化的、最有前途的策略之一。而这可以通过预防或治疗手段来实现。同样，健康的生活方式例如规律锻炼身体等在预防血管衰老方面的作用也值得深入分析。
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参考文献
1 Le Couteur, D. G. & Lakatta, E. G. A vascular theory of aging. The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences 65, 1025-1027, doi:10.1093/gerona/glq135 (2010).
2 Ungvari, Z. et al. Endothelial dysfunction and angiogenesis impairment in the ageing vasculature. Nature reviews. Cardiology 15, 555-565, doi:10.1038/s41569-018-0030-z (2018).
3 Goligorsky, M. S. Microvascular rarefaction: the decline and fall of blood vessels. Organogenesis 6, 1-10, doi:10.4161/org.6.1.10427 (2010).
4 Rafii, S., Butler, J. M. & Ding, B. S. Angiocrine functions of organ-specific endothelial cells. Nature 529, 316-325, doi:10.1038/nature17040 (2016).
5 Kuk, J. L., Saunders, T. J., Davidson, L. E. & Ross, R. Age-related changes in total and regional fat distribution. Ageing research reviews 8, 339-348, doi:10.1016/j.arr.2009.06.001 (2009).
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