第四军医大学Hepatology揭示癌转移新机制
来自第四军医大学和华中科技大学的研究人员在新研究中证实，叉头框蛋白Q1(forkhead box Q1，FoxQ1)通过反式激活ZEB2和VersicanV1表达促进了肝癌转移。研究论文已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology(最新影响因子11.665)接受并在线发布。
第四军医大学的吴开春(Kaichun Wu)教授和夏丽敏(Limin Xia)博士是这篇论文的共同通讯作者。吴开春教授长期从事胃肠疾病的基础和临床研究，在胃肠免疫学和肿瘤免疫学方面，尤其是胃癌化学预防、血管生成和炎症性肠病的研究中取得突出成绩。
肝癌的发生原因有很多，包含细胞染色体之突变、肿瘤抑制基因失常或致癌基因的高度活化，进而导致基因失去调控，促使细胞增伤。肝癌一旦转移则预后奇差。因此不止肝癌的成因机制备受重视，在肝癌转移过程中所牵涉的机制，也一直是致力于癌症研究者极力想要解开的谜题。
Forkhead家族是一个庞大而功能广泛的转录因子家族。FoxQ1为该家族中研究最早的因子之一，尽管在多种组织中发现其广泛表达，但目前比较明确的功能是调控毛发分化，在体外也可见FoxQ1抑制平滑肌分化基因。近年来的一些文献报道发现FoxQ1 mRNA在大肠癌、肺癌等癌细胞系中表现异常，表明FoxQ1在一些癌症发展过程中扮演着重要的角色。然而，目前尚不清楚其在肝癌进程中的作用。
在这篇文章中，研究人员揭示了FoxQ1的一个新功能：其通过改变肿瘤微环境促进了肝癌转移。研究人员在包含1002名肝癌患者的两个独立组群中证实，FoxQ1表达是癌症复发和生存的一个独立的重要风险因子。FoxQ1可通过直接结合ZEB2启动子反式激活ZEB2表达来诱导上皮间质转化(EMT)。抑制ZEB2可以削弱FoxQ1的促肝癌转移效应，而上调ZEB2则能逆转FoxQ1抑制所导致的癌转移下降。
此外，研究人员采用序列缺失、定点突变和染色质免疫沉淀分析等方法证实，VersicanV1是FoxQ1的一个直接转录靶点，其促进了肝癌转移及吸引巨噬细胞。FoxQ1诱导VersicanV1表达促进了肝癌细胞分泌CCL2。趋化实验结果表明FoxQ1过表达肝癌细胞的培养基可以提高巨噬细胞的迁移活性。抑制VersicanV1和CCL2表达可显著抑制FoxQ1介导的巨噬细胞迁移。
在动物研究中，研究人员证实肝癌细胞中FoxQ1上调促进了肝癌转移和瘤内肿瘤相关巨噬性细胞(tumor associated macrophage，TAM)的浸润，而抑制VersicanV1则可减少FoxQ1介导的肝癌转移和瘤内TAM浸润。当他们采用氯膦酸脂质体耗尽巨噬细胞时，证实其显著地降低了FoxQ1促进的肝癌转移。
在人类肝癌组织中研究人员证实FoxQ1的表达与ZEB2和VersicanV1表达，以及瘤内ATM浸润呈正相关。阳性共表达FoxQ1和ZEB2、FoxQ1和VersicanV1、或FoxQ1与瘤内TAMs的患者起预后较差。
这些研究结果表明，FoxQ1是通过反式激活ZEB2和VersicanV1表达，诱导上皮间质转化并招募巨噬细胞浸润，从而促进了肝癌转移。
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技术原理
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项目成果
