中国医学科学院最新文章解析HOX基因表达模式
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生物通报道：位于人体不同部位的成纤维细胞具有细胞特异性的HOX基因表达模式, 可以作为区分不同成纤维细胞的依据之一. 在个体发育的过程中, 建立或维持不同HOX基因表达模式的机制始终是引人关注的问题.
来自中国医学科学院基础医学研究所&北京协和医学院基础学院，医学分子生物学国家重点实验室的研究人员在此前的研究中曾发现，CTCF/cohesin介导的染色质高级构象在维甲酸诱导的HOXA基因共线性开启过程中发挥了重要作用. 在此基础上，研究人员为了进一步研究原代细胞中CTCF/cohesin对HOXA基因的调控作用, 对HOXA基因簇中CTCF和cohesin的结合水平以及相关的染色质高级构象进行了检测，从中发现CTCF和cohesin参与人成纤维细胞中HOXA基因簇染色质高级构象的组织。
在更多的细胞类型中对HOXA基因簇的染色质相互作用进行更加精细的分析将会有助于发现新的顺式元件和调控因子, 从而更好地解释保守的或者细胞类型特异的染色质相互作用形成的原因.
人体中处于体轴不同位置的细胞具有不同的基因表达模式, 这种模式的分布在主要的空间维度上(前部-后部、近端-远端和腹侧-背侧)呈现出明显的规律性. 其中, 细胞特异性的同源异形盒基因(homeobox genes, HOX)表达模式可被看作是区分不同位置细胞的重要特征, 在维系组织和器官的协调稳定方面发挥了重要的作用. 在发育过程中, 处于机体特定位置上的细胞具有独特的“HOX密码”, 能指引细胞的分化方向并参与组织的形成. 脊椎动物中的HOX基因大多以成簇基因的形式排列在染色体上.
在这篇文章中，研究人员选取了来自体轴不同部位并且HOXA基因表达模式互补的人胚肺和包皮成纤维细胞, 对HOXA基因簇中CTCF和cohesin的结合水平以及相关的染色质高级构象进行了检测. 与人胚肺成纤维细胞相比, 包皮成纤维细胞中的cohesin结合水平较低, 相关的染色质高级构象比较“开放”, 并且主要表达5′端的HOXA基因.
研究还发现CTCF结合位点CBSA56处于HOXA基因簇染色质高级构象中的核心位置, 并且该位点参与的染色质相互作用在两种成纤维细胞中呈现出明显的差异, 说明CBSA56是一个关键的CTCF结合位点. 以上结果表明, CTCF 和cohesin 参与了人原代成纤维细胞中HOXA基因簇染色质高级构象的组织和HOXA基因的表达调控, 并且提示细胞类型特异性的染色质高级构象与HOXA基因的空间共线性表达模式之间存在协同关系.
研究人员表示，在人胚肺和包皮成纤维细胞中, CTCF/cohesin在HOXA基因簇中的CTCF结合位点(CCCTC-binding sites, CBSs)处都有明显的结合. 与以往NT2/D1细胞中的结果相似, 两种成纤维细胞中CTCF结合位点在空间上也存在相互靠近的关系. 在两种成纤维细胞中, cohesin在HOXA基因簇中的结合水平不同, 并且与染色质三维构象以及HOXA基因的表达模式存在对应关系, 表明在人的原代成纤维细胞中CTCF/cohesin同样参与了HOXA基因簇染色质三维构象的组织以及HOXA基因的表达调控. 此外, 3C 实验表明CTCF结合位点A56(CTCF-binding site A56, CBSA56)与HOXA基因簇中多个调控元件都有较高的碰撞频率, 因此该位点可能在HOXA基因簇染色质三维构象的组织过程中发挥了核心作用.
这项研究重点关注了CTCF和cohesin在HOXA基因簇的染色质高级构象组织和HOXA基因的表达调控方面的作用. 为了更加深入地探讨原代细胞中影响染色质相互作用的具体机制以及细胞类型特异性的染色质高级构象、表观基因组学和转录调控之间的因果关系, 更多前沿的分析手段, 例如, 单细胞分析技术和定向基因组编辑技术等将会越来越普遍地运用到相关的机制研究中. 在更多的细胞类型中对HOXA基因簇的染色质相互作用进行更加精细的分析将会有助于发现新的顺式元件和调控因子, 从而更好地解释保守的或者细胞类型特异的染色质相互作用形成的原因.
