铜促进炎症产生机制，有望开发抗击炎症和癌症的新疗法
炎症是一种复杂的生物过程，可以根除病原体并促进受损组织的修复。然而，免疫系统失调会导致炎症不受控制，反而产生病变。炎症也与癌症有关。炎症的分子机制并不完全了解，因此开发针对炎症的新药面临着重大挑战。
早在2020年，法国国家科学研究中心研究主任、居里研究所细胞与化学生物学实验室化学生物学团队负责人Raphaël Rodriguez博士就对一种名为CD44的膜受体有了新的认识，该膜受体标志着免疫反应、炎症和癌症进展。
Rodriquez博士和他的团队发现了CD44有助于将铁输入细胞，引发一系列反应，导致参与这种输入过程的基因被激活。他解释说，“这是一种细胞可塑性现象，我们继续研究，以便探究其他可能被CD44内化的金属，特别是铜。”
铜导致表观遗传学改变
如今，在一项新的研究中，Rodriquez博士和他的同事们达到了一个新的里程碑。他们成功确定了一条涉及铜的可导致巨噬细胞中促炎性基因表达的信号传导通路，其中巨噬细胞存在于所有组织中，在先天免疫中发挥着重要作用。相关研究结果于2023年4月26日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A druggable copper-signalling pathway that drives inflammation”。
一旦在巨噬细胞中内化，铜就会进入线粒体（负责细胞呼吸和能量产生的细胞器），在那里它催化NADH氧化为NAD+（某些酶发挥活性所需的分子）。细胞中NAD+的增加使得某些参与产生对表观遗传调节至关重要的代谢物的酶被激活。因此，这些代谢物有助于激活参与炎症的基因。
炎症和癌症：共同的分子机制
这些作者并没有就此止步，他们还从二甲双胍（metformin）的结构中得到启发，设计了能够与铜结合的分子。通过在急性炎症模型上测试这些新分子，他们发现二甲双胍的一种合成二聚体---LCC-12（也被称为Supformin）---减少了巨噬细胞的激活并减弱了炎症。Rodriguez博士解释说，“我们的研究使我们能够开发一种使细胞代谢机制中的铜化学反应失活从而阻断参与炎症的基因表达的药物原型。”
CD44介导铜的摄取。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06017-4。
最后，他们将这种治疗策略应用于发生上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）的癌症细胞模型。Supformin再次阻止了这种细胞机制，从而阻止了细胞转化。Rodriguez博士解释说，“癌细胞中激活的基因与免疫细胞中表达的基因不一样，但导致表观遗传学改变的一系列反应是相同的。因此，这些结果揭示了铜在癌细胞中的作用以及它们获得转移性的能力。”
Rodriguez博士总结说，“我们的研究揭示了炎症和癌症过程依赖于类似的分子机制，因此在未来可以从类似的创新疗法中受益，比如利用Supformin进行测试的那样。”
