LYTAC 与靶向蛋白降解技术讲解（一）
近日，溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC) 的发现在“江湖”上掀起了风浪，PROTAC 技术也安上了“开关”，到底是怎么回事儿呢？作为 5G 青年的小编又忍不住下手了，借此和大家聊一聊那些靶向蛋白技术~
靶向蛋白降解 (TPD) 是一种有效性的，高度选择性的诱发蛋白降解方式。近年来，以 PROTAC 为代表的 TPD 技术的研究如火如荼。PROTAC 主要降解的是胞内蛋白，实际上，有 40% 的基因产物为胞外和膜相关蛋白，如生长因子、细胞因子和趋化因子，它们在多种疾病 (如癌症和炎症) 中引发异常信号传导。那么，有没有一种诱导胞外蛋白降解的技术来弥补 PROTAC 的这一局限呢？
PROTAC
是通过「清洁工」——泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 来降解目标蛋白 (POI)，而此途径是胞内蛋白降解的主要途径，因此 PROTAC
主要降解胞内蛋白。泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径：是目前最主要的两条降解途径。这两条降解途径之间相互联系，具有协同和补偿作用。
溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC)
近日，来自斯坦福大学 Bertozzi 教授的研究团队在 Nature 上报道了一项靶向胞外蛋白的降解技术——溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC)。并且证明 LYTAC 成功降解了表皮生长因子受体 (EGFR)、程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和载脂蛋白 E4。斯坦福大学的研究人员还表明，在细胞中，LYTAC 可以靶向并降解阿尔茨海默症和癌症中的重要蛋白。继 PROTAC 之后，LYTAC 可能会成为另一个“爆款”。
图 1. LYTAC 作用机制[3]
LYTAC 含有两个结合域，一个寡糖肽基团 (Oligoglycopeptide group) 和一个能与目标蛋白质结合的抗体或小分子，两者用 Linker 连接。寡糖肽基团在细胞表面与跨膜受体 CI-M6PR 结合，所得复合物被细胞膜吞没，形成运输囊泡，并在 CI-M6PR 作用下将复合物转移至溶酶体降解，而受体 CI-M6PR 可循环利用并回到细胞膜 (如图 1)。例如通过使用抗 EGFR 单克隆抗体 Cetuximab 与 CI-M6PR 配体 M6Pn 糖多肽缀合构建 LYTAC Ab-2 来降解 EGFR。
另外，在去年六月份，PROTAC 先驱、耶鲁大学的 Crews 小组在 ACS Central Science 杂志上发表了另一项胞外蛋白降解技术——内源性嵌合体 (ENDTAC)。但该文章由于无法重现数据，已经于今年年初撤回。
不论是 LYTAC 还是 ENDTAC，都需要研究者继续探索，推动靶向胞外蛋白蛋白技术的进一步发展。
