全人抗体小鼠RenMab、RenLite和RenNano的应用领域区别
RenMab
RenMab小鼠在新药研发中的应用：全人源单克隆性抗体
RenMab是百奥赛图的全人抗体小鼠。如果您是抗体小白，简单地说就是可以产生人抗体的小鼠。全人抗体小鼠已经被广泛应用于治疗性抗体研发的方方面面，基本上各大跨国药企都有自己的全人抗体小鼠技术平台，比如安进公司的Xenomouse，再生元公司的VelocImmune小鼠和施贵宝的HuMab小鼠家族等等。在全人抗体小鼠上也做出了很多耳熟能详的新药比如著名的O药（Nivolumab），CTLA-4抗体Yevoy（Ipilimumab）和诺华的奥法木单抗（Ofatumumab）等。过去有很多朋友问，从全人抗体小鼠中产生的抗体在人体内会不会有免疫原性啊。我想各大跨国公司的产品已经回答了这个问题。
百奥赛图的RenMab就是基于国内创新性抗体药新药研发的需求而研制的。相对于传统的经由免疫野生型小鼠再做人源化来说，从全人抗体小鼠中获得功能性抗体不仅仅具有资源和时间线的优势，而且大大提高了成药性。相对于体外人源化和工程改造而言，小鼠自身免疫系统对抗体进行了天然的亲和力成熟和稳定性、特异性筛选。RenMab小鼠的产出率和所产生抗体的成药性已经在多个场合讲过了，并且已经被新冠病毒中和抗体这个项目所一再证实，在这里就不一一赘述。
用新冠病毒中和抗体这个项目做个例子，咱们简单讲讲RenMab的产出率如何吧。抗体新药研发是个减法过程，前端抗体做得到不到位，直接关系到后端的临床产出，让我们用数据说话。
有朋友说，哦，你没有做出来新冠病毒S2的中和抗体呀，RenMab小鼠还是不行啊。这个，瀑布汗，好像世界上还没有科学家做出针对新冠S2结构域的中和抗体。另外，再生元的鸡尾酒疗法使用的两个抗体，只有一个来自于他家的VelocImmune小鼠，另一个是从康复期病人中分离出来的。百奥赛图的新冠病毒抗体鸡尾酒疗法的两个抗体都是从RenMab中产生的。这应该足够说明RenMab小鼠的抗体产出率了吧。
据说百奥赛图的新冠抗体在投文章，还有最新的结构数据。敬请期待噢。
RenLite
RenLite小鼠在新药研发中的应用：双特异性抗体
谈到双特异性抗体，大家通常会开玩笑说欢迎来到双特异性抗体动物园。在过去二十多年的探索里，领域里的先驱们探索了各种各样的双特异性抗体成药形式。双/多特异性抗体一直是国内新药研发的热点，在这里就不多赘述，有心人可看领域内的综述（Kontermann R and Brinkmann U, 2015; Nie S. et al, 2020）。下图中的双特异性抗体的作用机制来自于Brinkmann博士的综述文章。新的作用机制也在被不停探索中，比如赛诺菲的CD3/CD28三特异性抗体（Wu L. et al, 2020）就创造性地利用了T细胞激活的双信号通路来达到对肿瘤细胞的最佳杀伤。
双/多特异性抗体的研发中一直存在着重轻链错配所带来的产品纯度挑战和新型成药形式所带来的成药性挑战。百奥赛图的RenLite共同轻链小鼠就是因此而生的。RenLite小鼠的抗体轻链被固定在一个成药性和产出率俱佳的轻链。经小鼠免疫所产生的抗体都有一个共同的轻链，使用Knob-into-hole结构可以很容易地把针对两个靶点的抗体做成共同轻链双特异性抗体。Knob-into-hole双特异性抗体的成药性已经被业内所证实。所以，RenLite共同轻链小鼠的诞生解决了双抗领域里的产品纯度和成药性挑战两个技术难题。
RenLite小鼠在新药研发中，可以应用于以上提到的各种作用机制特别是T/NK细胞介导的肿瘤细胞杀伤。笔者请大家多关注一下单价双特异性抗体（monovalent bispecific antibody）在双抗ADC领域的应用。对于传统的ADC领域来说，一个理想的靶点是只在肿瘤细胞表达但是在正常组织不表达的蛋白，可惜这样的靶点现在已经可遇不可求了。肿瘤中存在共表达靶点A和靶点B，但是在正常组织中靶点A和B不共同表达的情况。在这种情况下，单价双特异性抗体可以利用靶点A和靶点B在肿瘤细胞表面的共表达丰度而特异性地识别肿瘤细胞，从而避免对正常组织的毒性作用。这是提高传统ADC治疗窗口的一个新颖思路。
对于RenLite小鼠所产生的共同轻链抗体，我们很快会有一次专题网课，敬请期待。如果有双特异性抗体工程方面的问题，欢迎来百奥赛图聊天啊。
RenNano
RenNano小鼠在新药研发中的应用：新颖成药形式
尽管在过去三十多年中传统的单克隆抗体或者双/多特异性抗体做为主流的成药形式在治疗性生物大分子药物研发中独领风骚，单域抗体和纳米抗体基于其结构域小、稳定性好、给药途径灵活和生产成本低等特点逐渐显示出独特优势。2019年美国FDA批准了赛诺菲公司的卡普赛珠单抗（caplacizumab）用于治疗罕见血栓性微血管病，这打开了单域抗体（sdAb）和纳米抗体（nanobody/VHH）在治疗性大分子药物研发中的思路。
纳米抗体的研究最早由比利时科学家从骆驼科动物如骆驼和羊驼中发现有一类天然轻链缺失的抗体（VHH），后在鲨鱼和其它软骨鱼类发现了类似的抗体（VNAR）。相对于传统的单克隆抗体，单域抗体的分子量只有12-15KDa，抗体大小只有2X4nM，这使得单域抗体的组织/肿瘤渗透性非常好，可以轻易穿透血脑屏障。由于其分子小的优势，单域抗体可以与靶点蛋白上的独特表位结合，比如传统单抗所不能结合的结构凹陷或者裂缝。
基于骆驼属动物的纳米抗体和基于鲨鱼的VNAR虽然在临床研究中被广泛探索，人源化以及跨种属所带来的免疫原性仍然是一个挑战。RenNano小鼠是百奥赛图为解决此类挑战特别研发的全人源单域抗体鼠。RenNano具有和RenMab、RenLite完全相同的重链多样性，经体内免疫系统优化所产生的单域抗体具备成药性好、稳定性高、后期生产成本低周期短等特点。在新药研发中，RenNano主要被用于以下研究领域：
（1）双/多特异性抗体研发，单域抗体就像乐高模块一样，可以很容易地与单抗或者scFv组合而不必担忧重轻链错配的问题；
（2）单靶点双表位抗体的研发，特别是针对单抗不能有效阻断/激活的靶点比如GPCR类靶点和离子通道等。单域抗体通常在上述困难靶点的结构研究中被用来稳定GPCR和离子通道的构象。
（3）组织/器官特异性给药，比如跨血脑屏障或者疾病/肿瘤组织靶向性给药。这通常是通过把疾病组织特异结合的单域抗体和治疗性单域抗体串联而达到目的。
（4）新型给药途径。传统的单抗的给药局限于静脉注射和皮下给药。单域抗体由于其分子小、稳定性高和快速渗透等特点，更适合于经由呼吸道吸入给药、透皮给药、口服和眼内注射等等。
（5）单域抗体ADC。利用单域抗体组织渗透性好、清除快的特点，快速把小分子药物递送到疾病部位。
（6）伴随诊断。单域抗体与同位素分子偶联，可以做为免疫检查点抑制剂的伴随诊断而使用，从而为临床医生提供用药指导，这比用传统的生物标记物的方法更具有优势。
