寻找召唤 "自卫军"抵抗肿瘤的钥匙
在肿瘤的恶化进程中，"免疫逃逸"是非常重要的一步。早期肿瘤细胞通过逃离人体免疫系统的杀伤作用得以快速增殖，从而促进癌症的发生。PD-1，CTLA-4，TIM-3作为T细胞表面重要的负向调节分子，能够抑制在肿瘤发生过程中T细胞的免疫反应。因此，临床上在致力于寻找针对以上靶点的药物，从而使患者能够产生特异性的免疫反应来杀伤癌细胞。
VEGF-A是肿瘤细胞表达的一类促血管生成因子，它的主要作用是提供免疫抑制的微环境，为肿瘤细胞的发育创造有利条件。最近法国巴黎大学，心血管研究中心Magali Terme课题组在著名医学杂志《journal of experimental medcine》发表了一篇相关研究。他们发现VEGF-A创造的肿瘤微环境能够引起CD8+T细胞表面PD-1分子的上调，从而引起CD8+T细胞的衰竭。
首先，作者利用小鼠直肠癌模型进行研究。他们发现肿瘤微环境部位VEGF-A的表达量远远高于其它部位，与此相似的是肿瘤组织中的CD8+T细胞PD-1的表达量也要远远高于其它组织或淋巴结的CD8+T细胞。之后，作者向直肠癌小鼠分别饲喂VEGF-A 阻断型抗体，VEGF-A受体（VEGF-R）阻断型药物以及对照药物，两周之后比较其体内肿瘤的体积与肿瘤组织内部CD8+T细胞表面PD-1的表达水平。结果显示，VEGF-A或VEGF-R阻断剂处理过后小鼠肿瘤的体积明显小于对照组，同时，其肿瘤组织内部的CD8+T细胞表面PD-1的表达水平也要明显低于对照组。以上结果说明CD8+T细胞PD-1的表达依赖于VEGF-A & VEGF-R信号通路。
之后，作者通过体外刺激的实验证明了VEGF-A能够引起CD8+T细胞PD-1的表达（前提是这部分T细胞具有VEGF-R）。同样，作者发现VEGF-A的刺激能够引起TIM-3，CTLA-4，LAG-3等抑制分子的表达。通过RNA水平的检测，发现VEGF-A的刺激同时引起了转录因子NFAT的上调，暗示了NFAT可能参与了此过程。随后的体内试验结果与体外结果相吻合。
最后作者利用anti-VEGF-A阻断型抗体与anti-PD-1阻断型抗体联合刺激大肠癌小鼠，发现这种刺激能够引起高效的肿瘤杀伤性免疫反应。这一结果也为我们今后在肿瘤免疫疗法的药物使用上提供了一个有前景的选择。
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