《Science Immunology》：肠道菌群免疫耐受时间确定！
肠道内的微生物达万亿计。在这些微生物中，宿主与健康肠道微生物之间是互利共赢的关系，宿主为微生物提供了生存的环境，而微生物则帮助宿主更好的生长发育、防御病原体以及促进新陈代谢。
但是在人体和微生物共生的过程中，有一个很重要的过程——那就是建立免疫系统和良好菌群之间的联系，防止在免疫过程中良好的肠道菌被清除。
在正常的免疫背景下当有益的共生肠道菌被识别时，长效的免疫反应将会发挥作用。而人体中对于共生肠道菌群免疫缺乏耐受性的，会对正常的肠道菌产生免疫应答，就被认为是炎性肠病（一种慢性胃肠道炎性疾病，IBD）。
当人体对于正常的共生肠道菌产生不适当的炎症时，会诱导整个肠道菌群失调，从而导致多种疾病，并且会持续促进宿主的免疫炎症反应。
那么肠道菌群的免疫耐受性到底是如何建立和维持的呢？
在最新一期发表的《Science Immunology》上面，一篇名为“Microbial antigen encounter during a preweaning interval is critical for tolerance to gut bacteria”的文章为我们解答了这个疑惑。
1、肠道免疫反应怎么发生的呢？
对环境抗原的免疫耐受主要是通过外周Foxp3 +调节性T细胞（pTregs）来介导的。而对具体的肠道共生菌群分类则通过细菌产物或代谢物来促进pTregs的诱导从而进行识别。
然而诱导结肠肠道菌群产生pTregs的细菌抗原与其他已明确促进pTregs形成的细菌抗原不同。
这表明可以使免疫系统形成耐受的肠道菌群会促进免疫系统形成一个针对其他肠道细菌pTreg诱导的环境，当肠道菌群被免疫系统再次识别时，这个环境会帮助免疫系统维持肠道菌群稳态并抑制免疫应答反应。
然而，针对肠道菌群的免疫反应最大耐受性如何及何时达到极限值尚不明确。
2、肠道免疫系统：从“卫生假设”入手
经过多方面的研究观察，科学家们提出了一个概念：卫生假设。
卫生假设概念是建立在一个事实的基础上，即人们在医学研究中发现，在幼年期如果胃肠道曾经和接受过肠道菌群的侵袭的话，其后期成长过程中炎性疾病的发生率会降低。
这个概念使得研究人员进一步去研究，发现早年接触过微生物和为什么抗原（大多数是经过胃肠道途径）与其后对免疫介导的疾病的易感性降低密切相关。由此，研究人员觉得：肠道菌群的免疫排斥反应可能和早起的肠道菌群接触有关，那么这个具体时间到底以什么为节点的呢？
3、肠道免疫反应什么时间建立的呢？
带着对时间节点的探索，研究人员通过进一步小鼠研究表明，在断奶之前通过胃肠道接触过的细菌会减少以后结肠炎的发生率。
这些结果可能与针对肠道菌群形成免疫耐受的抗原识别阶段密切相关，同时也与未来抗原再识别时抑制炎症反应相关。
然而，针对肠道菌群的免疫耐受的诱导作用并不是持续进行的，因为这些肠道菌类别是在儿童晚期和成年后最为丰富，但通过肠道进行的免疫诱导对降低疾病风险的效果却大幅度降低。因此，对肠道菌群产生免疫耐受的时间存在限制性。
来自华盛顿大学医学部内科系的Kathryn A。 Knoop教授只这项研究的负责人。在此过程中，确定了对于断奶前小鼠不同的时间节点，其建立肠道免疫反应和肠道菌群之间的关系：
4、肠道免疫反应建立机制
在新生儿阶段，抗原（肠道菌群产生的物质）向小肠和结肠的呈递抑制和在产后阶段抗原向小肠的呈递抑制是由作用于杯状细胞（GC）上表皮生长因子受体（EGFR）的高水平的表皮生长因子（EGF）调控的，这一过程抑制了杯状细胞相关抗原通道（GAP）的形成。
这种抗原呈递模式允许免疫系统在早年这一特定而关键的时间内识别肠道微生物抗原并形成针对肠道微生物的pTregs。
在断奶前抑制细菌免疫抗原识别或将经结肠免疫系统的细菌免疫抗原识别时间更改至断奶后，这将损伤针对肠道菌群的pTregs的形成以及在未来通过表皮感染和肠道共生体所诱导的免疫应答反应而产生的严重的结肠炎。
这些观察明确了早期生活中的断奶前这一时期段对于诱导针对肠道微生物群产生免疫耐受至关重要，这一免疫耐受用于抑制在正常免疫背景下发生免疫识别时的免疫炎症反应。
如果此免疫耐受的形成阶段被干扰或者延长，将会影响机体针对正常肠道菌群免疫耐受的形成，进而诱发后期相关的免疫炎症反应的发生。这项研究也使有助于研究人员从同不同角度来理解肠道菌群与机体之间互利互惠的关系。
