质谱等多种检测技术崛起 癌症早期诊断现状有望改观
当我们在呼吸时，不仅通过氧气和二氧化碳的交换，给生命提供必要的能量；还呼出着挥发性有机物（Volatile organic compounds, VOCs）。这些挥发性有机物成分的多少，随着人体状态的不同而变化，悄悄地暴露了我们体内隐藏的疾病——这引起了科学家们的注意。几十年来，科学家们一直试图通过分析 VOC 的成分，来识别机体的病理状态，并且已经在肺癌、前列腺癌与乳腺癌的早期诊断中获得了进展。
而在最新的研究中，科学家们又把目光锁定到了食管癌与胃癌中，希望通过简单无创的呼气测试，初筛癌症，帮助医生决定是否需要进一步的检测。该研究由帝国理工学院联合英国多家诊所共同完成，通过对其中 335名胃癌和食道癌病人呼出的气体进行测定，拟合诊断模型，在识别癌症上准确率已经达到了 85%。研究成果发表在近期的《JAMA》子刊《JAMA Oncology》上。
研究者们认为，在未来，呼气测试也许会和血液检查一样普遍。帝国理工大学的实验负责人 George Hanna 对此表示：“这是有史以来第一次，我们对数百名胃癌和食道癌患者呼出的气体进行收集。由于胃癌和食道癌一般有症状时已经处于晚期，患者常常因为无法获得较好的治疗而死亡。但是，我们的呼气测试能够在癌症早期，就提供无创性大规模的筛查，这将挽救很多生命。”
隐匿凶险的癌症
2017 年国家癌症中心公布的《中国胃癌流行病学现状》中表明，2012 年全球胃癌新发 95.1 万，死亡 72.3 万——而其中一半病例在中国。中国胃癌的死亡率仅次于肺癌，高居第二位。一方面，这是因为现代生活饮食作息越发不规律，使胃癌发病率直线上升；另一方面，还与胃癌本身的特性有关。由于早期胃癌和食道癌常无特异性症状，也没有简便、行之有效的筛查手段进行普查，所以胃癌病人一旦发现，为时已晚，很难治愈。事实上，胃癌的住院病人仅有 10% 为早期，有 90% 已经达到中晚期。
图丨 2012 年，每百万人中因胃癌死亡的人数/世界卫生组织
胃癌最常见的检查方式为纤维胃镜检查（即常说的“内窥镜检查”），但做过胃镜检查的人一定难以忘记其中的痛苦。要知道，纤维胃镜由导光玻璃纤维束制成，检察时从口腔通过食管进入胃部，才能够直接观察胃黏膜病变，并可以取小块组织作病理学检查。尽管这个过程可能十分痛苦，且做一次胃镜检查的价格一般都在千元以上，但纤维胃镜仍然是诊断胃癌和食管癌最有效的方法。由于其有创性（是一种对人体有一定伤害的诊断方式），目前国际上普遍采用 “NICE ”标准来判断患者是否适合胃镜检查，该标准由英国国家卫生和保健研究所提出，即大于55岁且有消化不良症状的患者，或者任何年龄有上腹隐痛、饱胀等胃癌早期可能症状者，可以通过胃镜活检来判断是否胃癌。。
而其他的检查方法，例如影像学 X 线钡餐，对医生的依赖度大、早期病变不明显，不适用于早期普查。血液学标志物则仅用于肿瘤预后与治疗效果的评估，对诊断无帮助。
因此，科学家们一直在寻找更为有效且对人体伤害更小的胃癌筛查和人群普查方式。那么，为什么呼气测试就能“担此重任”？这是因为科学家们发现了患者呼吸气体中的五种特征性化合物。
此次实验，科学家们选取了 335 名患者的呼吸气体作为样本，在这些患者中，有 163 名患者已经被诊断为食管癌和胃癌，另 172 名患者有其他良性疾病或者未患病。通过质谱仪，科学家们能够测出气体成分，并且选取了 15 种挥发性有机物进行分析。分析结果发现，有 5 种化合物的含量与是否患癌显著相关，这些化合物为酪酸、己酸、正丁醛、癸醛和戊酸。
接着，研究人员通过对这五种化合物不断设定临界值，最终开发出了一个含五个变量的风险预测模型，能够达到灵敏度为 80%，特异性为 81%。这个实验的曲线下面积（ROC）达到了 0.85，如果具有一定的统计学知识，你就会知道，这意味着实验灵敏度和特异性都较高，是一种很好的诊断方法。而相比之下，纤维胃镜检查ROC 为 0.73，灵敏度 59%，特异性 81%。
改变诊断指南
事实上，此次并不是呼气测试第一次用到诊断癌症上。早在2010年，发表在《Cancer》杂志上的一项研究中，以色列科学家就发明出了“电子鼻”设备，能够通过设备中的有机高分子感应器，对不同挥发性化合物散发的气味进行识别分析，从而诊断包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌等癌症。
而英国癌症研究所和英国生物技术公司 Owlstone Medical 也曾合作推出过呼吸检测仪，专门诊断肺癌与结肠癌，该公司也在进行膀胱癌、脑癌、肾癌等相关试验。
中国科学家也曾有过类似的研究。中科院合肥物质科学研究院在 2016 年即于《Journal of Gastroenterology and Hepatology》（《肠胃病学与肝病期刊》）上展示了一款能检测食管癌的呼气质谱仪。实验选取了五种呼气质谱特征离子进行分析建模，最终的精确度达到了 94%，但美中不足的是实验样本量较少，只测量了 29 名食管癌患者与 57 名健康人士。而在去年，中科院又对13名宫颈癌患者与 34 名健康人进行检测，拟合出了宫颈癌诊断的离子模型，精确度高达90%以上，由于检测方法的不同，实验未对化合物进行分析，而用化合物的气相离子进行建模。
而此次帝国理工大学的研究一大突破就在于样本数量为 300多人的情况下，准确率还能够达到 85 %（一般而言，样本数越高，准确率越低）。不过，和目前所有的呼吸检测类设备一样，此次研究成功还未在临床上有所应用，只用于相关试验研究。
为什么这类呼吸实验未在临床上有广泛应用呢？原因在于样本量的不足。一般来说，一项技术若要进入临床指南，科学家们需要实施数以万计的大规模、跨地域跨人种的研究。一方面，这给数据分析带来了难度，另一方面，这也需要政府的拨款与支持。
图 | 呼气测试工具
并且，由于采集方式的特殊性，如何标准化采集气体也是一个问题。除此之外，研究人员还应充分考虑种种变量。比如，在气体测定中，未被研究人员测得的成分也可能作为影响试验结果的变量，科学家应该对此进行分析；同时，关于成分的变化与疾病之间的关联，也需要基础医学家们来攻克。
而庞大的数据也像一把双刃剑，即给数据的处理加重了负担，多了很多“噪音”；同时也最为真实的反映出了这项诊断技术的好坏。一般来说，随着数据量的增大，准确率会下降，如何从数据中找出真正重要的信息，不断调适得到最佳临界值，是保证准确率的关键。综上，虽然目前该测试准确率已经达到了 80% 以上，但如何在更大的样本量下还保持这种准确率，才是实验未来需要攻克的难关。
尽管有阻碍，这样的呼气测试仍将会是一个潜力巨大的研究领域，目前，该研究小组正为改进这一呼吸测试进行更多的调查，并进行更大规模的临床试验以验证现有的结果。除了在肺癌、前列腺癌、乳腺癌等的应用，他们还期望将其扩展到其他组织器官，比如胰腺癌，后者同样发病隐匿，且生存率极低。
回到本文的实验对象——胃癌和食管癌中，呼气测试最有望在早期诊断中大放异彩。由于患者必须达到“ NICE ”标准才可以进行纤维胃镜的检查，但是在标准之外也有大量病人隐匿患病，故简单易行的呼气测试，可以帮助大规模筛查人群，从而判断患者是否需要进一步检查。
胃镜仍然作为胃癌和食管癌的主要检测手段，但是多种检测技术的崛起有望改变癌症早期诊断的现状。除了呼气测试外，粪便中的 DNA 检测也作为一个新力量，在多项实验中被证明准确度极高。两者合力，相信能为未来的消化道癌症患者带来极大的福祉。研究团队的成员对此畅想道，“未来，临床医生会像使用常规的血液测试一样来运用呼吸测试。”
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