Science：基因Shisa7控制着苯二氮平类药物的镇定神经作用
在1999年至2017年之间，在美国因过量服用安定（Valium，又称为苯甲二氮，或地西泮）和其他苯二氮平类药物死亡的人数增加了10倍。多年以来，科学家们一直认为，这些用于治疗焦虑症、肌肉痉挛和睡眠障碍的强效镇静剂独自地起着镇定神经的作用。如今，在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）的研究人员发现这种对这类药物及其影响的神经回路的看法可能必须改变。通过研究小鼠，他们发现这可能需要一个“粘性”基因的帮助，这个基因被命名为Shisa7。相关研究结果发表在2019年10月11日的Science期刊上，论文标题为“Shisa7 is a GABAA receptor auxiliary subunit controlling benzodiazepine actions”
论文通讯作者、美国国家卫生研究院国家神经疾病与卒中研究所（NINDS）研究员Wei Lu博士说：“我们发现Shisa7在对抑制性神经回路的调节和某些苯二氮卓类药物对神经回路活性的镇静作用中起着关键作用。我们希望这些结果将帮助科学家们设计出更有效的治疗方法，以治疗由这些神经回路出现问题而引起的各种神经系统疾病和神经精神疾病。”
Lu实验室研究了用来控制突触的基因和分子。整个神经系统中的神经元之间建立了数万亿个突触或者说通信点。在这项新的研究中，他的团队与美国国家卫生研究院国家儿童健康与人类发育研究所（NICHD）高级研究员Chris J. McBain领导的一个研究团队合作，研究了依赖于神经递质γ-氨基丁酸（GABA）来镇静神经的突触。当一个神经元释放出大量GABA分子时，这些分子随后很快就会相邻神经元表面上称为A型GABA（GABA type A, GABAA）受体的蛋白检测到，这就是不同神经元通过突触进行通信的方式。
在这项研究之前，人们曾认为苯二氮卓类药物单独地起着增强GABAA受体的神经镇静反应。Lu实验室发现，相反，这些反应可能很大程度上取决于Shisa7基因编码的蛋白是否附着在GABAA受体上。虽然这些结果最终可以有助于科学家们更好地了解这类镇静剂，但是这项研究始于一个关于Shisa7的简单问题。
2004年，日本研究人员最初发现Shisa基因在青蛙头部的形成中起作用，并以在日本南部的雕像中描绘的一个神话的大头的保护神的名字命名该基因。
像许多科学家一样，Lu起初认为Shisa7在控制完全不同类型的突触---它们依赖于神经递质谷氨酸来激发而不是镇静神经元---中起着作用。近期的研究表明，Shisa7与其他Shisa基因编码的蛋白附着在谷氨酸受体上。一旦附着上，这些“辅助”蛋白就可以控制谷氨酸受体对谷氨酸的反应或它在突触中的存在。不过，几年前，Lu团队在一篇有关Shisa蛋白的科学文章中注意到了一些有趣的东西。
Lu说，“我们发现了惊人的结果。该文章表明，Shisa7是似乎这个家族中唯一一种对重要类型的谷氨酸受体活性没有影响的蛋白。这引起了我们的注意，我们决定仔细研究一下。”
为此，NINDS博士后研究员Wenwen Han博士与Lu实验室的其他研究人员合作，系统性地研究了小鼠神经元中的Shisa蛋白。令他们吃惊的是，他们发现Shisa7似乎在镇静神经的GABA突触中起着独特而关键的作用。
在NINDS高级研究员Ling Gang Wu博士实验室和美国国家研究院国家聋哑与其他交流障碍研究所（NIDCD）Ronald S. Petralia博士实验室的科学家的帮助下，这些研究人员使用先进的显微镜技术发现Shisa7紧密地簇集位于突触表面的GABAA受体上。通过基因手段剔除神经元中的Shisa7会降低GABAA受体的数量，并降低突触GABAA受体反应产生的电流强度。
进一步的实验表明Shisa7蛋白直接附着于GABAA受体。电记录表明Shisa7加快了GABAA受体对神经递质GABA作出的反应，并使得在存在安定的情况下所产生的反应大小几乎增加了一倍，这表明这种蛋白使得这种受体对苯二氮卓类药物更加敏感。
McBain博士说：“这些结果表明Shisa7在多种条件（包括在苯二氮卓类药物的存在下）下直接形成抑制性突触反应。”
最后，针对小鼠的实验支持了Shisa7也在苯二氮卓类药物的镇静作用中起作用。比如，在一组实验中，他们测试了安定减少小鼠在面对开放的高架空间时感到高度焦虑的能力。为此，他们将小鼠放置在由两个交叉的臂状物组成的高架迷宫的中间。一个臂状物被遮住，另一个臂状物处于开放状态。与先前的研究相一致的是，这些研究人员发现对这些小鼠注射安定会增加野生型小鼠选择在开放臂状物上行走的时间，这表明这种药物减轻了焦虑。相反之下，安定对经过基因改造后缺乏Shisa7基因的小鼠没有影响。不论是接受安定注射还是接受安慰剂注射，这些缺乏Shisa7基因的小鼠花费了相同的时间来探索开放的臂状物。
在其他实验中，这些研究人员发现Shisa7还会影响苯二氮卓类药物的嗜睡和催眠作用。与野生型小鼠相比，缺乏Shisa7的小鼠在接受高剂量安定注射后入睡的可能性要小得多。此外，在安定引起的跌倒后，突变小鼠站起来的能力显著提高，实际上，一些突变小鼠表现出了对跌倒的抵抗力。
Lu说，“我们的结果让人们注意到诸如Shisa7之类的辅助蛋白的潜在临床重要性。我们当前使用的许多神经药物旨在控制突触受体的活性。这是我们首次发现在开发靶向GABAA受体的新疗法时，研究人员可能也想要考虑一下诸如Shisa7之类的辅助蛋白。”
他的团队计划更详细地探究Shisa7在抑制性神经回路和其他神经系统疾病中可能发挥的作用。
