浙大李杰团队Nat Commun：SET激活硝基芳香烃合成此衍生物
1,2,4-噁二唑是众多天然产物、药物分子及生物活性分子的重要基本结构单元，同时也是重要的合成中间体。因此，构建1,2,4-噁二唑结构单元的合成研究长期受到国内外研究者的关注。通常，这类杂环化合物需要通过腈和氧化腈类化合物的环化或酰胺肟的热促环化反应制备，需要预先制备复杂反应底物，且底物普适性差，因此发展绿色高效的合成新方法用以制备1,2,4-噁二唑类衍生物具有重要的意义。
近日，浙大城市学院李杰教授团队与宾夕法尼亚大学Patrick J. Walsh教授合作，发展了一种基于氮杂烯丙基负离子活化的硝基苯参与的新型3+2环加成反应，实现了2,5-二氢-1,2,4-噁二唑的高效合成（40多个例子，收率可达95%，图1）。反应机理表明该反应是基于单电子转移（SET）的环加成反应，氮杂烯丙基化合物碳负离子作为超级电子供体（SEDs），通过转移一个电子到硝基芳烃化合物，活化原本惰性的硝基官能团，并还原形成亚硝基，进而完成环加成反应。
作者以简单、易制备的氮杂烯丙基化合物和硝基芳烃为反应底物，在叔丁醇锂为碱，四氢呋喃为溶剂的反应体系中，100 ℃条件下，硝基芳烃在氮杂烯丙基负离子的激发下形成自由基，随后还原成亚硝基与氮杂烯丙基自由基发生3+2环加成反应，构建2,5-二氢-1,2,4-噁二唑环。在最优条件下，作者考察了该环加成反应的底物范围。以硝基苯为底物，与含有给电子基团、吸电子基团、大位阻及芳杂环的酮亚胺或醛亚胺进行反应，均能得到对应的2,5-二氢-1,2,4-噁二唑衍生物。
同时，作者以N-苄基酮亚胺作为偶联底物，对硝基芳烃底物范围进行了考察，在硝基苯的间位和对位分别引入供电子基团、吸电子基团以及杂环，均能得到2,5-二氢-1,2,4-噁二唑衍生物，同时含有两个取代基团的硝基苯在该反应中也能得到关环产物。
有趣的是，当作者用少一个芳基取代的氮杂烯丙基化合物为原料，在60 ℃条件下同样可以与硝基苯发生3+2环加成反应，得到相应的三芳基2,5-二氢-1,2,4-噁二唑衍生物，但是当反应温度上升至100 ℃。噁二唑环可以进一步通过N–O键的断裂得到开环产物，拓展了该反应的应用范围。
为了探究反应机理，作者进行了一系列相关的实验研究，包括不同硝基芳烃之间的竞争反应以及同一底物两种自由基历程的竞争反应等（图5）。另外，模板反应中观测到亚胺二聚体产物的现象也是该反应自由基历程的一种佐证。最终，作者通过反应过渡态的计算说明该反应经历了预期的单电子转移历程。
小结
李杰团队发展了一种基于单电子转移的新型3+2环加成反应，实现一系列2,5-二氢-1,2,4-噁二唑衍生物的制备。该反应以惰性的硝基芳烃类化合物为原料，在氮杂烯丙基负离子作用下形成自由基，通过还原得到亚硝基进而与氮杂烯丙基发生关环反应，该反应无需添加过渡金属催化剂、光催化剂或配体，这有助于拓展该方法的实用性。该工作最近发表在 Nature Communications上，硕士生邹东和五邑大学的甘礼社教授为共同一作，苏州大学的鲍晓光教授在化学计算方面提供了帮助。宾夕法尼亚大学大学的Patrick J. Walsh教授为论文共同通讯作者，在论文的润色、机理的推测等方面给予协助。
