通过激活自噬促进结直肠癌的化疗抗性
细胞外细胞因子在肿瘤微环境中富集，调节癌症的各种重要特性，包括自噬。然而，自噬和细胞外细胞因子之间联系的精确分子机制仍有待阐明。
2021年6月15日，华中科技大学王桂华及胡俊波共同通讯在Nature Communications 上在线发表了题为“IL-6 regulates autophagy and chemotherapy resistance by promoting BECN1 phosphorylation”的研究论文，证明IL-6通过IL-6/JAK2/BECN1途径激活自噬并促进结直肠癌（CRC）的化疗抗性。
癌症的发展与特定的肿瘤微环境（TME）高度相关，其中包括基质成纤维细胞、浸润的免疫细胞、血液或淋巴管网和细胞外基质。TME中的正常细胞可以被癌细胞联合或改造，产生各种生长因子、趋化因子和基质降解酶，以增强癌细胞的增殖和侵袭。
IL-6是TME中常见的一种细胞因子，肿瘤相关的巨噬细胞、粒细胞、成纤维细胞和癌细胞都是IL-6的主要来源。IL-6直接作用于癌细胞，触发STAT3靶基因的表达，其编码的蛋白质然后驱动癌细胞的增殖和生存，促进血管生成、侵袭性、转移和免疫抑制。
此外，IL-6刺激产生更多的促炎症细胞因子，因为IL-6会招募许多类型的免疫细胞进入TME。在各种不同的癌症患者中观察到IL-6水平的上调，如乳腺癌、宫颈癌和结直肠癌。值得注意的是，核因子-κB（NF-κB）是驱动IL-6表达的关键转录因子，在许多人类癌症中普遍观察到NF-κB的过度活化。
此外，循环中的IL-6水平因手术和化疗而增加，据报道在复发肿瘤患者中也会增加。在炎症性肠病患者中也观察到血清IL-6水平升高，而且IL-6水平通常与结直肠癌（CRC）患者的肿瘤大小、分期和转移相关。IL-6水平已被证明是几种类型癌症的生存预后指标和对治疗反应的预测因素。
自噬是一种细胞内溶酶体依赖性降解系统，通常吞噬和消化受损的细胞器和长寿的蛋白质，为细胞生存提供营养或ATP，以应对细胞外和细胞内压力。自噬在多个细胞功能中发挥着关键作用，它的失调与肿瘤发生、肿瘤-瘤体相互作用和对癌症治疗的抵抗有关。
在癌症的发生和发展中，大量证据表明自噬具有双重作用，既是肿瘤抑制剂，又是促癌机制。在正常细胞中，自噬通过清除致癌蛋白底物、有毒的未折叠蛋白和受损的细胞器来维持正常的细胞平衡，这有助于防止慢性细胞损伤和过渡到癌症引发的细胞。
然而，一旦恶性癌症建立，在许多类型的癌症组织和癌症复发中，自噬的增加使肿瘤细胞生存和化疗抵抗，与正常的邻近组织或原发癌症相比，自噬是上调的。氨基酸剥夺、缺氧、生长因子剥夺和暴露于各种化学品、压力条件和其他一些类型的刺激都能够激活自噬。尤其是细胞外/细胞内信号异常与自噬诱导之间的联系已被广泛研究，以阐明与癌症相关的自噬的精确机制。
作为TME中的一种重要细胞因子，自噬通过NF-κB的激活增强IL-6的释放，IL-6在许多类型的癌症中促进自噬。然而，IL-6在自噬中的作用仍有争议，关于IL-6在调节自噬中的功能的报道相互矛盾，表明IL-6的调节取决于细胞环境。
该研究研究了IL-6如何以自噬依赖的方式调节癌症化疗的抗性，证明了IL-6诱导JAK2和BECN1之间的相互作用。重要的是，JAK2直接在Y333处磷酸化BECN1，导致BECN1-VPS34相互作用增强和自噬，这是IL-6调节癌症化疗抗性的一个机制。并且进一步表明，BECN1 Y333磷酸化水平是结直肠癌患者预后的一个预测因素，JAK2抑制剂治疗联合化疗对抑制癌细胞生长更有效。
总之，本研究结果为TME通过IL-6/JAK2/BECN1诱导的自噬在癌症治疗中发挥作用的分子机制提供了进一步的见解，并显示BECN1Y333磷酸化水平可能作为化疗耐药性和包括CRC在内的癌症的不良结局的预测指标。
