陈则：“超级”流感疫苗开发面临巨大挑战
本期关注：“超级”流感疫苗
日前，国外媒体报道，英国牛津大学正在研制一种“超级”流感疫苗。它只需一次接种，就能保护人体终身免受任何流感病毒侵袭，可谓一劳永逸。
陈则，日本东京大学医学博士。1997年至2000年在日本国立感染症研究所任协力研究员。2000年回国后先后被聘为湖南师范大学特聘教授，中科院武汉病毒研究所“百人计划”研究员。2005年被聘为上海生物制品研究所研究员，负责流感疫苗研究与开发。
人类期盼流感通用疫苗出现
流行性感冒病毒简称流感病毒，是引起人类死亡的主要病原之一。顾名思义，它能引起传染性疾病而且传播速度很快。1918年西班牙流感大流行曾夺去2000万人的生命;其后人类又遭受3次流感大流行，许多人丧命。而每年的小流行也不可小视，全世界每年由于流感病毒感染而死亡的人数超过50万。流感病毒也在动物中广泛存在，能引起猪、鸡、马等动物流感流行，导致动物大量死亡，造成巨大经济损失。
现在临床使用的流感疫苗主要是失去感染性的灭活疫苗。它是针对A型流感病毒H1N1亚型、H3N2亚型和B型流感病毒的三联疫苗。C型流感造成的危害不及A、B二型，故目前尚没有针对C型流感的疫苗。流感病毒容易突变，人类至今无法征服流感。
科学家一直期望研制一种能预防所有流感病毒株并诱导持久保护性免疫的疫苗，这就是通常所讲的流感通用疫苗。由于流感病毒不断演变，生产冬季流感疫苗的公司必须定期重新设计疫苗，这需要花费很长时间，而且接种者不得不频繁接种，通用疫苗就能克服这些问题。而且，最近特别令人担忧的是，高致病性禽流感H5N1型病毒正不断发生基因改变，虽然只是传染了少数人，但一旦变异成为能在人群中传播的流感病毒，就可能再次造成全球流感大暴发。
如果能事先储存大量通用疫苗，就能从容应付人禽流感的暴发。
“超级”疫苗是怎样炼成的
目前的通用疫苗主要选择季节性流感、禽流感病毒株中最保守的蛋白抗原来制备疫苗，通过诱导抗体或者细胞免疫来抵抗病毒。
在流感病毒中，已知有两种抗原极少改变：其一是基质蛋白Ⅱ(M2)，它具有离子通道的作用，M2蛋白的改变直接影响病毒复制的过程。自1933年第一次分离到流感病毒以来，尽管经历了几次大流行和无数次小流行，M2蛋白的核苷酸序列却几乎未曾发生变异。其二是参与病毒RNA复制的核蛋白NP，它对病毒基因组的复制非常关键，同样是高度保守的。因此，M2和NP是目前通用疫苗最主要的研究对象。
然而，单独使用M2和NP所诱导的抗体不足以中和病毒，研制通用疫苗比制造特定病毒株的疫苗要困难很多，最主要的难题是难以诱导足够的抗体。目前，科学家们通过抗原微粒化或添加佐剂，促进机体产生更多抗体，提高机体对流感病毒的免疫力。
英国剑桥大学的Acambis公司正在开发一个用乙肝核心蛋白传递M2e(M2的胞外区，由23个氨基酸残基组成)的重组疫苗ACAM-FLU-A，这也是全球第一个通用疫苗。I期临床试验结果表明，该疫苗不仅安全，而且具有良好的免疫原性。
美国的VaxInnate公司也在开发一种候选的M2e疫苗，通过将鞭毛蛋白和M2e抗原偶联，由鞭毛蛋白激发的免疫应答可同时增强对疫苗抗原产生的抗体反应。其最大的特点是不需要佐剂便能得到很好的保护和持久的免疫作用。该疫苗于去年9月也进入了I期临床研究阶段，最近试验结果显示该疫苗安全，并具有良好的免疫原性。
另一家美国公司Dynavax试图通过佐剂的作用来增强通用疫苗的免疫效果，目前处于临床前试验。此外，默克也在开发M2通用疫苗，该疫苗将M2抗原和B型流感HA中保守的蛋白序列偶联，可产生适当的免疫反应，目前已经完成临床前试验。国内通用疫苗研究则主要集中在M2疫苗研究上，上海生物制品研究所在这方面研究中走在前列。
通用疫苗研发仍困难重重
尽管通用疫苗理论上拥有巨大的开发优势和市场潜力，在实际的临床前研究中也取得不错结果，但这并不代表其未来的临床研究不会遭遇坎坷。M2疫苗是否真正具有疗效?能否开发真正的通用流感疫苗?科学家还面临巨大挑战。
第一，M2在病毒中含量很少，它所面临的免疫选择压力和HA、NA相比非常小。一旦M2疫苗大量使用后机体M2抗体的浓度上升，M2并非完全不能变异。尽管目前的研究结果表明在高浓度的M2抗体环境中，M2仍能保持很低的突变率;但我们的研究发现，M2e核苷酸序列仅两个位点的突变就能造成免疫效果的明显下降。
第二，不管是基于M2e还是NP的通用疫苗，接种以后，流感病毒仍然会进入体内，引起肺部感染。它们所诱导的抗体和细胞免疫只能清除已经感染的细胞，使感染不易扩散，但不能阻止感染。虽然能降低死亡率，但流感的发病率并没多大改变。
第三，M2疫苗自身的免疫原性较低，因此需要通过佐剂来增强其免疫作用(如Acambis公司的QS-21)。然而，该佐剂的安全性和有效性因素仍需进一步临床研究。
第四，迄今还没有一个通用疫苗能达到当前灭活疫苗的保护水平。由于不能阻止流感病毒感染，目前只能作为当前疫苗的辅助手段，在流感大暴发时增强机体抵抗力，为制备特定病毒类型的疫苗争取时间。
为了应对随时可能到来的流感流行，在研制通用疫苗的同时，各国科学家也在积极开发其他新型的流感疫苗，包括减毒活疫苗、亚单位疫苗、载体疫苗、合成寡肽疫苗和核酸疫苗等。这些疫苗各有优缺点。其中的减毒活疫苗已经上市，通过鼻腔免疫能诱导持续时间较长并有交叉保护的免疫，但其缺点是免疫力差的部分个体可引发感染，且减毒突变可能恢复原有毒力，并有可能和其他流感病毒株一起产生新的流感重组病毒株。核酸疫苗等新型疫苗被认可则尚需时间。
总之，只有掌握更多的疫苗选择，才能在流感大暴发的时候找到最好的应对策略。
值得一提的是，近年来我国从事流感研究的科学家数量不断增加，研究水平亦有大幅度提高。我们有理由相信中国科学家在流感研究领域将作出重要贡献，人类也终将战胜流感。
