不搞定这8个问题，别说你吃透了BNP和NT-proBNP
目前，生物标志物已被广泛用于心力衰竭的诊断、临床评估和预后评价等方面。其中，利钠肽家族中的B型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）是目前在心衰诊疗中应用最广泛的生物标志物。今天我们通过八个问题，来详细了解一下BNP和NT-proBNP那些事。
1．BNP和NT-proBNP是怎样产生和清除的？
心肌细胞受到压力/牵拉刺激后，即心室容积扩张、压力负荷增加时，首先形成一个含134个氨基酸的B型利钠肽原前体（pre-proBNP），随后蛋白酶切掉N端26个氨基酸的信号肽变成含有108个氨基酸的B型利钠肽原（proBNP），后者在内切酶作用下等摩尔地裂解为一个N端含有76个氨基酸的NT-proBNP1-76，和一个环状结构含有32个氨基酸的BNP77-108。两者主要由心室肌产生并分泌入血，心室肌无存储BNP和NT-proBNP的功能。心房肌也可产生一定量的BNP和NT-proBNP。
BNP的清除有3种途径，即通过与NPR-C结合被清除、通过中性内肽酶分解清除、被肾脏等高血流量器官排泄。NT-proBNP缺乏主动清除机制，主要通过肾脏、肌肉、肝脏等高血流量器官被动清除。BNP的半衰期约为20 min，NT-proBNP的半衰期约为60～120 min。
BNP的生理功能包括扩张血管、排水、排钠，抑制RAAS和SNS，主要通过利钠肽受体（NPR）介导。目前认为NT-proBNP无生理活性。
2．BNP和NT-proBNP检测结果解读应考虑哪些影响因素？
（1）人口学特征的影响
年龄：BNP/NT-proBNP血浆水平随着成人年龄增长而升高，可能与老龄导致心脏微观结构或舒张功能改变，甚至肌肉含量减少有关，也可能是生成、分泌或降解BNP/NT-proBNP的某个环节随年龄增长发生了某些变化。
性别：多数研究显示正常女性BNP/NT-proBNP血浆水平高于男性，可能与性激素水平有关。
体重：血循环中BNP/NT-proBNP水平与体重指数呈反比，对于肥胖患者应注意对实际测量值的解释，尤其体质量指数（BMI）>30 kg/m2时。
肾功能：肾功能不全时，BNP/NT-proBNP血浆水平会升高，如何根据肾功能不全程度[即肾小球滤过率估计值（eGFR）]选择诊断界值尚未达成共识。建议eGFR<60 ml•min-1•1.73 m-2时，调整NT-proBNP诊断急性心衰的界值。对结果的解读要考虑肾脏病变的重叠效应。
（2）药物的影响
在使用重组人BNP（奈西利肽）治疗心衰时，由于检测所采用的抗体无法区分内源性和外源性BNP，检测的血液中BNP水平增高，影响结果判读，不过奈西利肽影响在4～5个半衰期（约2 h）后会消失。
使用含有中性内肽酶抑制剂的药物（如LCZ696）治疗心衰时，因中性内肽酶抑制剂使BNP降解减少，BNP水平也会升高。
NT-proBNP不受重组人BNP和中性内肽酶抑制剂的影响。
（3）引起BNP/NT-proBNP升高的非心衰疾病
引起心房扩张、血容量增加、血钠离子浓度增高、血管紧张素增多的疾病也会刺激心脏释放BNP/NT-proBNP，如冠心病、孤立性心房颤动、肺栓塞、肺动脉高压、败血症、急性呼吸窘迫综合征、卒中等，故临床要综合考虑（表1）。此外，机体在应激状态下也会出现BNP/NT-proBNP的释放。
表1 BNP和NT-proBNP升高的病因
（4）BNP/NT-proBNP升高不显著的原因
乳头肌断裂引起急性二尖瓣脱垂时，BNP/NT-proBNP升高没有临床表现显著。在心衰临床症状出现的超早期（如<1～2 h），BNP/NT-proBNP短时间内达不到最高水平。慢性稳定性心衰患者BNP可<100 ng/L。
（5）实验室检测因素
BNP/NT-proBNP是受实验室影响最大的指标之一，特别是BNP应关注实验室检测方法和条件对结果的影响。
（6）地域和种族差异
不同地域、种族人群正常参考值范围不同，解读临床结果也应考虑这些因素。
（7）BNP/NT-proBNP的区别
由于BNP/NT-proBNP生物半衰期不同、分子大小不同、代谢产物不同、肾脏清除状态不同、稳定性不同及个体内、个体间变异等原因，两者变化不一致，两者摩尔血浆比不是1∶1，两者结果不能比较及互换。
3．BNP和NT-proBNP检测抽血时应注意什么？
（1）体位及采血时机
卧位与站立、坐位及步行后差别<7%，但站立或步行30 min会导致BNP上升15%，要避免剧烈运动（避免心率升高50%以上）。不存在昼夜节律、日间的生理学波动，故无需固定采血时间。月经周期对其没有显著影响。
建议：①抽血前静息10～15 min，最好固定采血体位，如卧位；止血带使用时间尽可能缩短。②采血前要考虑治疗药物的影响（尽可能在用药前抽血）。
（2）样本、采血试管选择及送检
BNP检测只能用EDTA（紫管）抗凝血浆（或全血），且只能用塑料试管，必须尽快送检（2～4 h内必须完成检验）。而NT-proBNP可使用血清/肝素血浆（EDTA抗凝血浆较血清或肝素血浆检测结果低10%～13%）。
BNP在体外稳定性差，在室温和4 ℃低温保存时均会快速降解；而NT-proBNP离体后稳定性远好于BNP（25 ℃可稳定7 d）；但作为急诊项目，无论BNP还是NT-proBNP，检验科应在2 h内出结果。
4．BNP和NT-proBNP在急性心衰诊断中的意义？
使用BNP/NT-proBNP进行急性心衰的诊断和鉴别诊断是该项指标的主要临床应用之一。
排除急性心衰诊断采用的界值：BNP<100 ng/L，阴性预测值90%；NT-proBNP<300 ng/L，阴性预测值98%～99%。存在肾功能不全（eGFR<60 ml•min-1•1.73 m-2）时，采用NT-proBNP<1 200 ng/L，阴性预测值94%。
诊断急性心衰的界值：BNP>500 ng/L，阳性预测值90%；建议NT-proBNP根据年龄分层设定诊断界值，阳性预测值88%：50岁以下的成人NT-proBNP血浆浓度>450 ng/L，50岁以上>900 ng/L，75岁以上应>1 800 ng/L。
表2 NT-proBNP诊断急性心衰和排除诊断的按年龄分层的最佳界值
BNP/NT-proBNP检测值高于排除诊断界值而低于诊断界值时，定义为灰区值，检测值落入该范围内时有心衰可能，尤其是舒张性心衰，但需考虑其他诊断的可能性，比如其他结构性心脏病、心房颤动、肺栓塞、肺动脉高压、败血症、急性呼吸窘迫综合征、卒中等，此时应仔细结合临床病史、体征及相关临床检查等判断。
如果临床上急性心衰诊断明确，此时也建议检测BNP/NT-proBNP用于疾病严重程度的评估。
5．BNP和NT-proBNP在慢性心衰诊断中的意义？
在慢性心衰的临床应用中，BNP/NT-proBNP用于排除心衰诊断价值更高。排除慢性心衰诊断的界值：BNP<35 ng/L，NT-proBNP<125 ng/L，阴性预测值高，在此范围内，心衰诊断的可能性非常小。如果高于上述诊断界值，则需进一步检查，结合临床诊断，并且需考虑到引起BNP/NT-proBNP升高的非心衰因素。
6．如何用BNP和NT-proBNP指导心衰治疗？
急性LVEF降低性心衰患者治疗后，利钠肽较基线值明显下降，提示治疗有效。目前认为急性LVEF降低性心衰利钠肽的治疗目标值NT-proBNP可设定为较基线值降幅≥30%或绝对值<4
