补体C5抑制剂依库珠单抗治疗CHAPLE病
补体C5抑制剂依库珠单抗治疗CHAPLE病——有效缓解病人的消化道症状以及免疫系统和代谢系统异常
CHAPLE病，全称为CD55缺失所导致补体系统过度活化，血栓形成和蛋白质丢失性肠病（CD55 deficiency with hyperactivation of complement, angiopathic thrombosis, and protein-losing enteropathy，简称CHAPLE）。其实，直至2017年，人们才发现，CD55基因缺陷所导致的补体系统和固有免疫系统过度活化，是引起这一疾病的元凶。其临床病征包括腹泻、呕吐、腹痛、饥饿性浮肿、反复感染以及致死性血栓。了解这一疾病的病理和掌握这一疾病的干预手段对人类的生存和发展至关重要。
补体系统由一组蛋白质所构成，它们参与固有和获得性免疫响应，释放生物活性多肽过敏毒素，从而起到破坏病原体，清除凋亡细胞和残余物质的作用【4,5】，而CD55等细胞表面糖蛋白，可以保护血细胞，上皮细胞和内分泌细胞等正常细胞，不受补体系统的损害。有报道指出，补体C5抑制剂依库珠单抗（eculizumab）可以有效缓解这一疾病。它可以与C5结合并抑制其功能，而CD55则与C5存在负调控关系。当然，依库珠单抗所能引起的具体代谢和免疫反应仍旧知之甚少。
近日，来自土耳其的Ahmet Ozen团队和来自美国国立卫生院的Michael J Lenardo团队在Nature Immunology上发表题为Broadly effective metabolic and immune recovery with C5 inhibition in CHAPLE disease的文章，发现依库珠单抗可以有效恢复CHAPLE病患者肠道的代谢和免疫功能。
首先，作者通过给15位来自土耳其和一位来自荷兰的患者进行依库珠单抗治疗，发现效果十分良好，基本上所有患者均不再需要住院治疗。并且，这些患者的肠道症状和浮肿在4周内都有明显缓解，维生素B12和血清免疫球蛋白水平显著回升，抵抗力明显提高，反复感染现象发生概率降低，甘油三酯，血小板和血细胞异常升高和聚集现象减弱或消失，消化道的结构和功能也逐步恢复正常。
接下来，作者研究依库珠单抗的药动力学情况。作者发现，每周给药一次，依库珠单抗和游离的C5即可达到所需标准，并且稳定存在。
再下来，作者研究依库珠单抗对补体系统各个蛋白组分的具体影响。作者发现，与健康人群相比，罹患CHAPLE的病人C3a, C4b, C5a 水平有所上升，而补体因子H（complement factor H）水平则有所下降。在接受依库珠单抗治疗后，游离的C5, C5a, sC5b–6 和 sC5b–9水平均有所回落，补体因子H水平有所回升，但是C3a水平却变化不大。总体来说，依库珠单抗可以有效抑制CHAPLE患者补体系统的异常活化。
最后，作者研究依库珠单抗治疗后，患者肠道菌群和代谢功能的变化。作者通过宏观基因组学的研究方法，对6位患者治疗前后的排泄物进行研究，发现依库珠单抗很可能通过缓解和清除影响肠道菌群平衡的因素，包括肠道炎症、肠道活动异常、食物摄取异常和抗生素等药物影响等，来起到重建肠道菌群和维持菌群稳态的作用。
另外，作者通过分析来自8位病人的1305种血清蛋白质，发现与健康人群相比，病人有26种蛋白水平降低，而68种升高。在接受依库珠单抗治疗后，这些变化的蛋白质水平基本上都趋于正常。其中，升降最为明显的蛋白之一，为参与代谢的胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，简称IGF）结合蛋白2（IGFBP2）。此外，还有一些蛋白，与正常人群相比，患者并没有显著变化，但是经过依库珠单抗治疗后，水平明显上升。其中的代表之一就是EPOR，它的主要功能是介导内皮细胞修复。综合上述结果得知，抑制补体系统的C5，可以有效改善CHAPLE患者的免疫系统和代谢系统异常。
综上所述，作者验证了C5抑制剂依库珠单抗是治疗CHAPLE的优良方法。依库珠单抗可以有效缓解病人的消化道症状以及免疫系统和代谢系统异常。并且，血清中各水平异常的蛋白得以回调，异常的肠道菌群得以重构，因此，通过依库珠单抗抑制补体系统的组份C5，可以调控补体系统功能，从而治疗人类因CD55缺失所导致的CHAPLE病。
