最全总结：甲胎蛋白在肝癌诊治中的5大应用
原发性肝癌（primary hepatic
carcinoma，PHC）是我国常见的恶性肿瘤之一，根据不同病理类型可以分为三类，分别是肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型，其中HCC占到85%～90%以上。在中国常见的恶性肿瘤中排第四位（前五分别为：肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和女性乳腺癌）[1,2]。
表1.2015年中国前10位恶性肿瘤发病情况估计表[2]
高危人群需要注意肝癌的筛查预防，例如病毒性肝炎（HBV和HCV）感染、非酒精脂肪性肝炎、长期酗酒、食用被黄曲霉素污染食物、肝硬化、有肝癌家族史的人群等。
血清肿瘤标志物的检测可以作为肝癌早期筛查和治疗后疗效评估的主要方法之一。原发性肝癌诊疗规范中明确了血清甲胎蛋白（Alpha-foetoprotein，AFP）是诊断肝癌和疗效检测常用且重要的指标。
甲胎蛋白全称是甲种胎儿球蛋白，属于一种糖蛋白，分子量约为70KD，主要由儿卵黄囊和肝脏合成分泌。在妊娠30周左右的胎儿，血清AFP浓度达到最高值，往后会慢慢降低，出生时降至40ng/mL，婴儿周岁时体内AFP浓度接近正常人水平（＜20ng/mL）。当肝脏发生病变导致肝细胞损伤时，肝细胞会再次产生AFP，肝细胞受损程度越重，AFP浓度越高。血清AFP≥400ng/mL，排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌[3-5]。
⒈AFP水平可以反映肝癌发展阶段
Dou-Sheng Bai等人在NATURE上发表文章，在美国SEER数据库里统计了78743例登记的HCC患者，其中38820例HCC患者有AFP信息，分析得出AFP水平是肿瘤病理分级、病情进展、患者生存率相关的独立风险因素[6]。
甘雨等人统计了62例原发性肝癌患者，发现肝癌组织中AFP的表达程度和血清中AFP表达水平呈正相关，血清中AFP表达水平与PHC肿瘤大小有关[3]。初冬妹等统计了40例原发性肝癌患者，与40名健康体检者对比，发现原发性肝癌患者AFP水平随TNM分期而增加，肿瘤患者III期、IV期AFP检出率明显高于I期和II期[7]。
血清AFP半衰期约为4天，肝脏切除后AFP水平通常迅速下降。如果术后AFP水平不正常或AFP水平又增高提示可能有癌转移或有其他肿瘤的可能[4]。
⒉单独测AFP=200ng/mL可以作为肝癌的阳性指标，联合B超检查时AFP＞20ng/mL可以作为阳性指标
田州等人统计了南京医科大学附属淮安第一医院2007年到2017年期间确诊的2212例原发性肝癌，与1998例非原发性肝癌患者进行了比对，研究发现AFP浓度在201～250ng/mL时灵敏度与特异性之和最高（1.3701），ROC曲线下面积最大（0.8964），临床诊断原发性肝癌的AFP最佳阈值为200ng/mL。AFP浓度大于20ng/mL结合B超诊断原发性肝癌的敏感度最高（95.35%），应用AFP检测联合原发性肝癌高危人群筛查时，可以将AFP＞20ng/mL作为阳性指标[8]。
图1. AFP诊断HCC的ROC曲线
⒊通过检测AFP水平可以指导肝癌患者肝脏切除术的切缘大小
Jin-Chiao
Lee等人统计了534例因肝癌实施肝脏切除术的患者，分析了AFP水平和手术切缘的关系，手术足够的切缘可减少肿瘤的复发。血清AFP水平＜15ng/mL时，手术切缘对无病生存期无影响；AFP水平在15～200ng/mL时，手术切缘≥0.5cm将使五年无病生存率从24.6%提高到38.7%；AFP水平＞200ng/mL时，手术切缘≥1cm将使五年无病生存率从33.9%提高到48.8%[9]。
表2.根据术前AFP水平和切缘判断的生存率
⒋AFP检测也有助于指导肝癌晚期药物（索拉非尼）治疗
检测AFP水平的意义可能不仅仅局限于监测接受治疗的患者，AFP检测也可能有助于肝癌晚期药物治疗的随访。索拉非尼是一种广谱激酶抑制剂，在两个III期临床试验中证明了它在提高晚期肝癌患者的总生存率方面有效性。Nicola Personeni等人评估甲胎蛋白在索拉非尼治疗晚期肝癌中的作用的研究发现，开始索拉非尼治疗8周后体内血清AFP水平下降20%，这与更好的总体生存率有关。而在这种情况下，影像学是不能预测的[10]。AFP的早期升高预示着进行性疾病和较低的生存率，因此也可能是晚期肝癌患者接受索拉非尼治疗的一个有效的肿瘤标记物[11]。基于这些观察，AFP可以被认为是少数几个反映索拉非尼治疗肝癌疗效的生物标志物之一。
⒌AFP与其他肿瘤标志物联合检测诊断肝癌
目前反映肝癌的肿瘤标志物还有很多，除了甲胎蛋白（AFP），还有异常凝血酶原（PIVKA-II）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）和糖类抗原19-9（CA19-9）等。
有研究表明一些肝癌患者体内AFP水平并没有升高，这种情况下AFP并不能用于肝癌筛查，这就需要结合其他肿瘤标志物进行综合判定[12]。多种肿瘤标志物联合检测可以弥补单一肿瘤标志物检测的缺陷，如不同的肝癌病理特征导致各肿瘤标志物表达的差异，统计学上可以调高检测的灵敏度等。
孔银波等人研究云南省临沧市人民医院2017年1月至12月期间104例PHC患者，与同一时间段的104非PHC例患者相比，分析了不同组合（即AFP+CA125、AFP+CA19-9、AFP+CA125+CA19-9）的检测意义。发现AFP+CA125+CA19-9三项肿瘤标志物联合检测能够提高诊断的准确性，减少漏诊[13]。
图2.血清AFP、CA125、CA19-9 及其不同组合联合检测的ROC曲线[13]
高鹏飞等人研究了安徽省太和县人民医院2014年1月～2019年1月期间72例原发性肝癌患者，65例良性肝病患者作为良性肝病组，80例健康检查患者作为健康对照组，分析了AFP、CEA、CA19-9、CA125
和CA15-3联合检测的临床意义，发现AFP、CEA、CA19-9、CA125
和CA15-3联合检测可提高原发性肝癌诊断的灵敏度和特异度，对原发性肝癌有较好的诊断价值[14]。
表3.不同肿瘤标志物单独检测与联合检测对原发性肝癌的诊断价值[14]
结语
AFP作为一个高效的肿瘤标志物，在肝癌的检测与诊疗过程中可以起到重要作用。其在肝癌的诊断、手术指导、预后以及用药效果评估等等诸多方向均有明确的使用价值。同时还可与其他肿瘤标志物联用，从而得到更高的检测灵敏度与特异性。
目前迪瑞医疗科技股份有限公司自主研发的甲胎蛋白测定试剂盒已经投入市场，最低检测限可以达到小于1.3ng/mL，线性范围1.3ng/mL～1000ng/mL，线性相关系数≥0.9900。除此之外，癌胚抗原测定试剂盒、癌抗原125测定试剂盒、癌抗原15-3测定试剂盒、糖类抗原19-9测定试剂盒等肿瘤标志物试剂盒也已上市，并在临床应用过程中得到了广泛认可。
【参考文献】
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范(2019年版). 中国实用外科杂志.2020.40(2):121-138
[2]郑荣寿,孙可欣,张思维,等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析.中华肿瘤杂志.2019.41(1):19-28
[3]甘雨,于新发,周成宇.甲胎蛋白在原发性肝癌的诊断和预后判断中的临床价值[J].海南医学,2016,27(6):891-894
[4]Chloé Sauzay, Alexandra Peti, Anne-Marie Bourgeois. Alpha-foetoprotein (AFP): A multi-purpose marker in hepatocellular carcinoma.Clinica Chimica Acta.2016:39-44
[5]王珊珊,李慧,李刚.甲胎蛋白的分子结构及生物学功能.世界华人消化杂志.2014. 22(11): 1487-1494
[6] Dou-Sheng Bai, Chi Zhang, Ping Chen,et al.The prognostic correlation of AFP level at diagnosis with pathological grade, progression, and survival of patients with hepatocellular carcinoma.Nature.2017.DOI:10.1038/s41598-017-12834-1
[7]初冬妹.血清甲胎蛋白在原发性肝癌检验中的临床价值.心理月刊.2020.2(15):179
[8]田州,陈建淮.甲胎蛋白诊断和筛查原发性肝癌的阈值分析.临床肝胆病杂志.2018.34(11):2352-2355
[9] Jin-Chiao Lee, Chih-Hsien Cheng, Yu-Chao Wang,et al.Clinical relevance of alpha-fetoprotein in determining resection margin for hepatocellular carcinoma. Medicine.2019. 98:11(e14827)
[10]N. Personeni, S. Bozzarelli, T. Pressiani, et al.Usefulness of alpha-fetoprotein response in patients treated with sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma,J. Hepatol. 2012,57: 101–107
[11]T. Nakazawa, H. Hidaka, J. Takada, et al. Early increase in α-fetoprotein for predicting unfavorable clinical outcomes in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib, Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013.25 :683–689
[12]Ping Luo, Sanyun Wu, Yalan Yu,et al. Current Status and Perspective Biomarkers in AFP Negative HCC: Towards Screening for and Diagnosing Hepatocellular Carcinoma at an Earlier Stage. Pathology & Oncology Research.2019. https://doi.org/10.1007/s12253-019-00585-5
[13]孔银波,王浩,李鹏，等.原发性肝癌诊断中肿瘤生物标志物不同组合检测的意义.中国临床研究.2018.31(7):957-959
[14]高鹏飞,杨豪俊.不同肿瘤标志物联合检测对原发性肝癌的诊断效能分析.海南医学院学报.2019.25(11):858-866
