探究功能模块的不同空间布局对探针性能的影响
由于肿瘤组织复杂的微环境，传统的诊疗制剂面临着肿瘤组织中的富集不足，细胞内化效率低，亚细胞器定位能力弱等问题，严重制约其发挥理想效率。为了克服肿瘤诊疗中的多重障碍，修饰诊疗制剂使其具备多重能力至关重要。通过将细胞选择性模块、细胞穿透模块、细胞器靶向模块和治疗模块等多种功能部分整合于一个系统中，可以构建模块化的试剂探针。近年来，研究者们致力于通过开发具有特定功能的全新模块或增加功能模块数量以满足肿瘤环境的各种需求，来提升探针性能。然而，忽视了探针中的各功能模块的不同空间排布情况带来的潜在影响。
近日，中国地质大学（武汉）的娄筱叮教授课题组在前期多模块探针开发的基础上（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 20405-20410； ACS Nano, 2020； 14, 14698-14714； Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 5049-5053），利用具有立体化学结构和双端基修饰位点的四苯基乙烯衍生物作为小分子支架，设计了两个具有相同模块的试剂探针，重点探究功能模块的不同空间布局对探针性能的影响（图1）。
图1. 利用具有双修饰位点的小分子支架连接另外两个功能模块，实现了不同的癌细胞靶向和肿瘤抑制性能。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
两种排布的试剂探针（TM-AIE，T-AIE-M）由相同的三个模块组成。其中，小分子支架模块具有位于近红外区的荧光发射，显著的线粒体靶向效果和高效的活性氧产生能力，多肽模块T用于提升MAPs的肿瘤细胞内化效率，多肽模块M促进线粒体功能紊乱（图2）。研究人员通过全面比较两个探针的特异性（包括细胞选择性、细胞内化效率和线粒体靶向性）和毒性（包含单线态氧产生效率和线粒体膜电位干扰能力），发现双边修饰的T-AIE-M具有更高的肿瘤细胞特异性，而单边修饰的TM-AIE则显现出更强的毒性（图3）。紧接着，利用理论计算和具体实验深入探究产生性能差异的机理。结果表明，T-AIE-M结构中，多肽模块T展示出较小的RGD折角，从而对αvβ3整合素有更强的亲和力，致使其特异性更高。同时，TM-AIE结构中，单边修饰的TM使得多肽模块的α螺旋比例更高，使其毒性更大。
图2. 模块化的试剂探针和AIE-N3的结构。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
图3. T-AIE-M和TM-AIE毒性和特异性差异的机理解释。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
该工作表明未来在设计多功能模块探针时，应适当考虑不同模块空间排布带来的潜在影响。同时，也为优化多模块探针性能提供了一种“现有模块再排布”的新思路。
这一研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.杂志上。文章第一作者为中国地质大学（武汉）博士研究生段冲和胡晶晶副教授。研究团队还得到了中国地质大学（武汉）夏帆教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院戴俊主治医师的帮助。
该研究工作得到国家重点研发计划（2020YFA0211200）、国家自然科学基金（22090050, 21974128, 21874121, 52003257, 21703210）、湖北省自然科学基金（2019CFA043, 2020CFA037）等项目的资助。
-
项目成果
-
科技前沿
-
项目成果
-
项目成果
-
科技前沿
