上周我们讲过抑制蛋白是现在新药的主要方向，但有时因为负反馈会增加被抑制蛋白表达、有些蛋白没有足够大的结合口袋（如转录因子等非酶蛋白）等因素有时足够活性的小分子很难找到，或治疗浓度太高导致副作用。已有的蛋白降解技术如RNA技术对寿命较长的蛋白效果不佳，不可逆抑制剂也至少要求一个当量的抑制剂。而PROTACs理论上只需要催化量的药物，也可以在蛋白表达、修饰后选择性降解同一基因表达的不同蛋白，所以存在一定理论上优势。

　　但这个技术也有自己的问题。虽然siRNA对长寿命蛋白效果有限，但是PROTACs对合成很快的蛋白也受限制，因为虽然E3连接酶更接近目标蛋白但降解仍需要一定时间。虽然不可逆抑制剂至少需要一当量，但PROTACs因为代谢、过膜等限制因素很难在低于蛋白浓度有效降解任何蛋白，也需要数倍蛋白浓度的治疗浓度。选择性也是一个大问题。虽然PROTACs不需要很深口袋，也不需和与功能相关的口袋结合即可降解目标蛋白，但是硬币的反面是有些脱靶蛋白也更可能受到误伤。虽然作者指出即使与脱靶蛋白结合能力一样，也可以选择不同E3连接酶底物来选择性降解目标蛋白。但这需要首先知道哪些蛋白需要避免，而多数情况我们不知哪些可能是脱靶蛋白。当然最重要的因素是PROTACs是两个药物加上一个链接，分子即大又刚性差，所以代谢和过膜是很大问题。

　　和任何新技术一样，PROTACs可能会在某些特定靶点上有较大优势，但要想成为一个通用技术还需要大量工作。另外这个技术显然只对需要抑制的蛋白有效，对于发现激动剂无用武之地。目前这个技术还主要用于靶点确证。