miR-486-5p过表达外泌体移植改善梗死后心功能
STM | 胡新央/王建安/张建一合作揭示
心血管疾病占我国城乡居民死亡原因首位。心肌梗死是心力衰竭的主要病因之一。尽管目前冠脉介入治疗可减少急性期心肌梗死的死亡率，但终末期心力衰竭的5年生存率与恶性肿瘤相似。因此，揭示心梗后心脏修复的发生机制、探索干预新靶点是心血管领域的重要科学问题。
血管新生在机体的生长发育中扮演重要角色，促进心肌血管新生可以有效改善心梗后心功能。相较于常氧培养的骨髓间充质干细胞（N-MSC）来源外泌体（N-sEV），低氧预处理骨髓间充质干细胞（HP-MSC）来源的外泌体（HP-sEV）具有更显著的促进梗死心肌血管新生和心梗后心功能改善作用，但是其分子机制尚不清楚。此外， sEV由于获取简单，无伦理相关限制，有望成为治疗心肌梗死的有效生物活性物质，但目前缺少sEV移植安全性及有效性的临床前评价。
近日，Science Translational Medicine在线发表了浙江大学医学院附属第二医院心脏中心，浙江省心血管病诊治重点实验室胡新央教授、王建安教授与美国阿拉巴马大学医学院张建一教授团队合作完成的研究成果
Small extracellular vesicles containing miR-486-5p promote angiogenesis after myocardial infarction in mice and nonhuman primates。联合团队发现了低氧预处理骨髓间充质干细胞（HP-MSC）来源的外泌体（HP-sEV）显著促进梗死后心功能改善的分子机制。
该研究经心肌途径分别将N-sEV和HP-sEV注射入小鼠心梗模型，发现HP-sEV移植组小鼠梗死心肌新生血管显著增多的同时，心功能也明显恢复。通过对HP-sEV和N-sEV进行microRNA测序后，发现miR-486-5p在HP-sEV中明显富集。移植过表达miR-486-5p的N-sEV（N-sEVmiR-486-5p）或miR-486-5p敲减的HP-sEV（HP-sEVanti-miR-486-5p）均发现可显著促进梗死区心肌血管新生及心功能恢复。该研究通过心脏组织转录组测序、荧光素酶报告系统、蛋白相互作用等手段进一步发现miR-486-5p通过抑制成纤维细胞基质金属蛋白酶（MMP19）表达，从而减少对胞外VEGFA的剪切，最终促进梗死心肌的血管新生。
此外，为了研究N-sEVmiR-486-5p移植治疗心梗在非人灵长类大动物模型中的安全性和有效性，研究人员将N-sEVmiR-486-5p通过心肌途径注射入石蟹猴梗死心肌中，利用心电遥控系统发现N-sEVmiR-486-5p移植并未增加石蟹猴心律失常发生率。MicroCT血管成像（图1）和心脏磁共振检测等手段进一步发现N-sEVmiR-486-5p治疗组具有更好的血管再生和心功能恢复作用。该研究通过从啮齿类到非人灵长类动物模型，揭示了miR-486-5p过表达外泌体移植治疗心肌梗死的有效性及安全性，从而为sEV的临床转化应用提供了重要的科学依据。
该项研究工作由浙江大学医学院附属第二医院心脏中心，浙江省心血管病诊治重点实验室胡新央教授，王建安教授与美国阿拉巴马大学医学院张建一教授团队合作完成。浙江大学医学院附属第二医院心脏中心，浙江省心血管病诊治重点实验室李庆举博士，徐银川博士，吕凯琪博士为该研究论文的共同第一作者。
-
技术原理
