科学家成功绘制出人类大脑细胞类型的“百科全书”！
为了制作一道新菜，厨师必须选择食材并将其进行混合，从而实现不同的口味和质地，同样地，成千上万个基因多种不同组合的表达能够创造并维持大脑中每种细胞多种多样的“味道”，近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，研究者Hodge等人通过研究报道了他们对大脑中单个细胞基因表达的分析，这或能为人类大脑皮层的神经元细胞类型提供一本分子“食谱”，大脑皮层是机体维持许多认知功能的大脑组织的一部分。通过比较人类和小鼠神经元细胞中基因表达的模式，研究人员揭示了在进化过程中分子定义细胞类型的显著保守特性，同时也强调了保守细胞类型中基因表达的多种关键物种特异性差异。
对大脑中神经元细胞类型的分类是神经科学研究领域的一个长期目标，其可以追溯到20世纪早期的解剖学家，仅在大脑皮层中，数十亿的神经元会被组装成为6个片状层结构，并分布在几十个解剖上不同的区域，考虑到单个神经元之间差异的来源很多，在一个共同的分类下对脑细胞进行系统性地注释对于科学家们而言将是一大挑战。此前研究中，研究人员通过对大脑不同区域中基因表达情况的测定，并利用生物信息学分析来识别主要细胞群的分子特征，从而深入阐释了大脑的分子结构，目前这些方法已经能被测定单个细胞中基因表达的技术所扩展，但从人类大脑组织中分离完整的细胞在技术上仍然面临一定的挑战，许多细胞在这个过程中都丢失了。
研究者Hodge等人通过测定去世后或手术中获得的人类大脑样本中分离的单个细胞核中不同RNA的转录水平克服了这个问题，随后研究人员对转录组数据进行了统计学分析，其能将单个收据点（每个点代表一个单细胞）分组成为与细胞所表达的RNA转录物类型相对应的簇。研究人员揭示了75个不同的簇，其中包括24种兴奋性神经元（大脑中主要的信号产生细胞）、45种抑制性神经元（抑制神经活性）和6种非神经元细胞类型，这些细胞簇中的许多簇能够代表此前被定义的细胞类型，但其它则代表了广泛神经细胞类型中此前研究人员并不清楚的细胞簇，根据细胞的一般功能（兴奋性、抑制性或非神经元特性）、解剖位置、主要类群和特殊细胞类型的基因表达特性，每种细胞类型都有四个部分的名称。这种系统性的命名法整合了多种信息模式，这些信息模式在历史上曾被用来对神经细胞类型进行分类。
图片来源：Hodge et al.
神经元所处的大脑皮层（也称为层状结构）历来被认为是神经元均一性的基本特征，因此层状位置的分子标记此前常被用来研究大脑皮层的组织架构，而皮质层在发育过程中是按照顺序所生成的，因此每个神经元的“出生日期”都可以预测其最终的层状位置。为了确定细胞的层状位置如何预测其类型，研究人员记录了每个细胞的起源层信息，并阐明了是否这些信息与基因表达所定义的细胞类型分类有关。
在某些细胞类型中，特定基因的表达与精确的层状位置有关，然而，与最近研究人员在小鼠机体中的研究结果形成鲜明对比的是，研究者Hodge发现，在人类机体中，几乎所有类型的兴奋性神经元都位于不止一层的结构中（图中a），这一发现通过对完整组织样本中特定细胞类型特异性RNA转录物的荧光标记就能够得以实现。在人类大脑皮层的发育过程中，研究人员进行的基因表达分析支持了这一观点，该调查发现，细胞类型的分子特征或许与其“出生日期”并无关联，而且大多数分子层状标记物在发育过程中并不会进行表达，因此，这些研究挑战了长期以来科学家们关于大脑皮层神经元细胞类型离散层状组织的假设。
除了提供关于细胞类型和组织的见解外，单细胞分析还能帮助研究人员深入分析细胞类型的进化保守特性，研究者Hodge等人分析了从人类和小鼠大脑皮层中收集的单细胞基因表达的数据信息，同时他们再次使用聚类分析来识别所匹配的细胞类型，利用这种方法，研究人员发现，几乎所有在人类大脑皮层中识别的75种细胞类型都显示出了与小鼠大脑中所描述的细胞类型之间的对应关系（同源性）。研究人员还发现，人类大脑皮层I-IV中神经元（被认为与认知特异性的多方面有关）的多样性要比小鼠大脑皮层中的神经元更多；此外，研究者还注意到，在同源细胞类型中，特定基因的表达在不同物种之间的高度可变的，包括用于在任何物种数据集中定义这些细胞类型的基因（图b）；小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，其在人类和小鼠的基因表达上存在较大的差异，这就表明，小胶质细胞在神经免疫紊乱中的作用可能在物种间存在很大的差异。
这项研究的一个不足之处就是其所得的数据是使用了不同的分析方法（作者从人类样本中提取得到了单个细胞核，而在小鼠分析总则提取了整个细胞）以及来自不同大脑皮层（人类大脑中的颞叶区域和小鼠的视觉皮层）所得到的；尽管如此，这项分析揭示了一种新方法，未来研究人员有望利用其来比较多种物种间细胞类型的同源性差异，值得注意的是，编码神经递质分子特定受体的基因就在人类和小鼠之间表达差异最大的基因群中，这就表明，研究者的观察结果或许对于模拟神经元之间突触的连接功能及其紊乱具有重要意义。
研究者Hodge及其同事的研究促进了科学家们对大脑皮层中细胞组成的理解，并揭示了人类和小鼠大脑区域组装之间此前未被发现的差异，研究人员比较了人类和小鼠保守细胞类型的差异，基于本文研究结果，后期他们还将深入研究来阐明细胞类型在进化过程中是如何处于保守状态的，以及不同物种之间改变对大脑细胞组装的重要性。
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项目成果
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