基因疗法治疗帕金森取得新进展，灵长类动物实验效果显著
中国科学院深圳先进技术研究院（SIAT）的科学家及其合作伙伴设计出一种靶向基因治疗方法，可减轻啮齿动物和非人灵长类动物帕金森病的主要运动症状。这项研究最近发表在《细胞》（Cell）杂志上。帕金森病以中脑多巴胺能神经元的丧失为特征，是老年人群中最常见的神经退行性疾病之一，影响着全球600多万人。
多巴胺受体 D1 表达中刺神经元和 D2 表达中刺神经元（分别为 D1-MSN 和 D2-MSN）占纹状体神经元的 90%。D1-MSN和D2-MSN都接受来自黑质（SNc）的多巴胺能神经支配，但在运动控制中却扮演着相反的角色。
投射到球状苍白球内节（GPi）和黑质网状旁（SNr）的 D1-MSN 构成直接通路并促进运动。相比之下，投射到球状苍白球外节（GPe）的 D2-MSNs 则构成间接通路，介导运动抑制。
在帕金森病中，多巴胺的耗竭会导致直接通路的低活性和间接通路的高活性，从而引起各种运动症状。
当前疗法的局限性和新方法
以左旋多巴（L-Dopa）为基础的治疗有助于恢复多巴胺系统的功能，是帕金森病的主要治疗方法。遗憾的是，几乎所有长期接受左旋多巴治疗的患者都会出现运动并发症（如运动波动和运动障碍）。因此，我们亟需精确、高效和稳定的治疗方法。
由于SNr接受来自D1-MSNs的密集投射，而没有来自D2-MSNs的投射，研究人员提出，可以通过向SNr注射高效逆向腺相关病毒（AAV）来选择性标记D1-MSNs，然后通过在逆向AAV中引入神经元活动调节元件来专门操纵D1-MSNs。
为了实现上述目标，他们开发了一种新型 AAV 胶囊 AAV8R12，用于对纹状体中的 D1-MSN 进行高效逆行标记，还开发了一种新的启动子 G88P2/3/7，具有很强的 D1-MSN 活性。这种基因治疗策略利用化学效应物 rM3Ds 配合全身给药的激活药物，能够特异性激活 D1-MSN，从而驱动 D1-MSN 介导的直接通路。
新策略的结果和潜力
在帕金森病灵长类动物模型中，应用针对 D1-MSN 的特异性回路方法后，运动迟缓、僵直和震颤等典型运动症状得到了极大改善。例如，运动迟缓大大减少，震颤完全消失，运动技能得到恢复。
与左旋多巴治疗非特异性地激活大脑和外周器官的多巴胺系统不同，这种新方法精确地操纵了D1-MSN介导的直接通路。
与左旋多巴治疗相比，这种回路操控基因疗法不仅疗效显著，而且起效更快、持续时间更长。与左旋多巴通常 6 小时的治疗窗口期相比，单次用药后症状缓解持续时间超过 24 小时。在长期（即超过 8 个月）应用基因疗法后，左旋多巴治疗后出现的运动障碍等运动并发症消失了。
除了显示出治疗帕金森病的潜力外，这种操纵回路的基因疗法还为未来开发治疗其他脑部疾病的基于回路的靶向治疗策略铺平了道路。
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