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2021.7.05

心肌及炎症标志物——快速识别新冠肺炎“细胞因子风暴”的利器

近期新型冠状病毒肆虐，截止2020年3月3日12:00时，共累计报告确诊病例80302例，死亡2947例。
值得大家注意的是，近期研究显示“SARS-CoV-2”重症患者除了侵犯呼吸系统以外，还侵犯心脏、肾脏和肝脏等造成多个器官的衰竭。

1.详解2019新型冠状病毒和新型冠状病毒肺炎

2019新型冠状病毒（之前称为2019-nCoV），因2019年武汉病毒性肺炎病例而被发现。世界卫生组织2月11日在瑞士日内瓦宣布，新型冠状病毒的英文名为“SARS-CoV-2”、新型冠状病毒感染的肺炎英文名为“COVID-19”。冠状病毒是一个大型病毒家族，已知可引起感冒以及中东呼吸综合征（MERS）和严重急性呼吸综合征（SARS）等较严重疾病。“SARS-CoV-2”是第一次在人体中发现的冠状病毒新毒株[1]。

2019年新型冠状病毒（SARS-CoV-2)

《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》（试行第六版）指出[2]：一般在感染患者（Covid-19）身体上潜伏1-14天，通常是3-7天。

临床表现

以发热、乏力、干咳为主要表现。少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状。重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。值得注意的是重症、危重症患者病程中可为中低热，甚至无明显发热。轻型患者仅表现为低热、轻微乏力等，无肺炎表现。从目前收治的病例情况看，多数患者预后良好，少数患者病情危重。老年人和有慢性基础疾病者预后较差。儿童病例症状相对较轻。

实验室检查

发病早期外周血白细胞总数正常或减低，淋巴细胞计数减少，部分患者可出现肝酶、LDH、肌酶和肌红蛋白增高；部分危重者可见肌钙蛋白增高。多数患者C反应蛋白（CRP）和血沉升高，降钙素原正常。严重者D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少。在鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出新型冠状病毒核酸。为提高核酸检测阳性率，建议尽可能留取痰液。实施气管插管患者采集下呼吸道分泌物。标本采集后尽快送检。

胸部影像学

早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见。

2.新型冠状病毒与细胞因子风暴综合征（CSS）

在这次疫情的危重症的实际抢救中，多脏器衰竭的细胞因子风暴使得患者的危重病情快速恶化加剧了后续针对性防控的难度。

那么何谓“细胞因子风暴综合征（Cytokin storm syndrome，CSS）”呢？

就是由于感染微生物后刺激免疫系统短期内释放大量炎症介质，可能导致全身性炎症反应、多器官脏器衰竭、高铁血红蛋白症、急性呼吸窘迫综合征等疾病。简单的说就是面对严重感染，当免疫系统被激活到极限程度或者失去控制，炎症因子大量生成，形成“免疫风暴”在身体形成“自杀式攻击”，不仅消灭病原微生物，同时对自身组织也造成极大损伤，可谓免疫系统的“舍身技”。
表1显示了不同的细胞因子的变化引起不同脏器的损伤，许多著名医学专家提到，新冠肺炎有些病例可能前期病症较轻，但后期突然加重，这与病人感染和导致“炎症风暴”有关[3]。

表1：CCS可导致并发症中的细胞因子的变化

部分新型冠状病毒肺炎患者的心肌损伤标志物升高，出现了类似于心肌炎的表现。著名心血管病学专家葛均波院士最近在写给全体学生的一封信中同样提到：“……, 现在看来死亡比例增加迅速，而且病情几局恶化，我考虑既然是病毒感染是不是这些病人存在暴发性心肌炎（FM）或“心碎综合征”的病理过程导致循环衰竭呢？……”。
近日，AHA发布的《暴发性心肌炎诊治科学声明》中提到：患者应进行生物标志物（至少包括cTn、和BNP或NT-proBNP）检测（表2），以明确患者是否有心肌壁应力增加和心肌坏死的证据[4]。

表2：早期疑似FM且血流动力学稳定者的初步急诊辅助检查

SARS-CoV-2感染可能通过低氧血症、炎症、应激反应、焦虑情绪等潜在作用机制，对心血管系统产生一系列影响，随着Covid-19患者病程发展，可出现高血压、冠心病、心肌损伤和心功能异常、心律失常和心源性猝死[5]；另一方面，心脑血管疾病患者更容易在SARS-CoV-2感染后发展为重症患者，死亡风险更高，需要更加及时的诊治，和更加积极的处理策略。
因此，无论在新冠肺炎的诊断环节，还是患者治疗过程中必须高度监测心血管的变化，特别是有心血管基础疾病的患者，以预防“细胞因子风暴综合征”的发生。面对疑似和确诊的新冠肺炎患者，早期进行心肌及炎症标志物的检测必不可少！

3.心肌及炎症标志物助力新型冠状病毒肺炎及其并发症的诊治

心肌及炎症标志物检测包括肌钙蛋白I（hs-cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌红蛋白（MYO），心型脂肪酸（H-FABP），B型脑钠肽(BNP)，N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP），D-二聚体（D-Dimer），降钙素原（PCT），白介素-6（IL-6）。

hs-cTnI/CK-MB/MYO心肌损伤三联检和BNP/NT-proBNP检测：早期发现新冠肺炎患者的心肌损伤及心力衰竭

新型冠状病毒肺炎的中度和重症患者因呼吸系统受损，氧合不足，导致心肌缺血性损伤，伴随心肌肌钙蛋白的释放和升高。
上海市中山医院重症医学科钟鸣主任在武汉金银潭医院开展工作时候观察到：发生炎症因子风暴后很多新冠患者心肌损伤标志物都有升高，新冠感染很可能会损伤心肌等其他组织和器官，最终患者因多器官衰竭而死亡[6]。
在国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》（试行第六版）[2]中，明确提出了将肌红蛋白和肌钙蛋白用于患者监测的意义。

CK-MB、MYO和hs-cTnI心肌损伤三联检，可协助评估重症新冠肺炎的心肌损伤并发症的发生和发展情况，做到早期诊断、早期预防和早期治疗心肌损伤这一并发症，降低新冠肺炎的重症和死亡率。
BNP/NT-ProBNP是国际国内公认的心力衰竭诊断的“金标准”，是国际国内公认的心力衰竭诊断的“金标准”，可用于急性冠脉综合征的危险分级，评估心脏功能。新冠肺炎的重症患者会因“细胞因子风暴综合症”而导致多器官衰竭，尤其对于原有心血管基础疾病的患者，更容易发生心力衰竭等恶性心脏事件；早期监测心脏功能可以给临床医生提供更多的提示，为预测患者未来发生心力衰竭的可能性提供更多更可靠的参考依据。

D-Dimer：监测重症新冠病毒感染性肺炎的凝血系统

新冠病毒感染性肺炎重型病例多在一周后出现呼吸困难，严重者迅速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。
重症患者的凝血指标D-Dimer会有显著升高的表现，医生可根据D-二聚体等凝血标志物的水平监测患者的凝血系统是否异常，避免继发血栓性微血管的发生。

PCT/IL-6: 新冠病毒感染性肺炎的重症化风险的预警

在最新的来自柳叶刀杂志的文章中，2019-nCoV感染患者52% 出现 IL-6 水平升高，86% 患者 C 反应蛋白升高，提示患者存在明显的炎症状态[7,8]。
《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》（试行第六版)[2]中，明确提出了“有条件者可行细胞因子检测”。
PCT常作为脓毒症的诊断指标，细胞因子IL-6是炎症反应中最早出现的指标，灵敏度高，文献[7,8]也报道了在新冠病毒性肺炎的重症患者中IL-6的水平显著升高，PCT和IL-6的联合检测，可以早期诊断脓毒症及早期发现“细胞因子风暴综合症”发生的可能性，并进行恰当的初始管理，降低新冠病毒性肺炎的重症和死亡率。

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