关于P53基因突变的介绍
P53正常功能的丧失，最主要的方式是基因突变，通过肿瘤中大量的突变体分 析，证实大部分突变是位于4个突变热点之一的错义突变。这4个突变热点是aa129～146、 171～179、234～260、270～287：正对应于P53基因进化最保守区段，体外实验证实突 变体失去特异位点的结合能力，此外，突变体还可以改变P53的球形构象。例如，一些 突变体可与热休克蛋白结合，一些突变引起213～217肽段的暴露，另外，一些则引起 酸性激活结构域的改变，这些突变提示P53的微小改变可引起远离突变位点区段甚至 整个蛋白构象的改变。构象的改变不仅影响突变体，还影响野生型的功能。实验证明，野生型突变体组成的四聚体不能与结合位点结合，也丧失对目的基因的方式激活作 用，突变体对野生型的结合失活。可以解释内源野生型P53的负调控作用的解除，从而 引起细胞恶性病变，随着研究的深入，对P53突变有了新的认识，Dan等认为肿瘤中 P53突变可分为三类：①零突变：即突变体无功能，不参与相互作用；②负突变：即失去负调控功能，并能使野生型失活，但并不直接参与致癌；③正突变：失去负调控功能，并获得转化能力，这种突变体可直细胞恶性转化中代替癌基因起启动作用。
P53失活机理是野生型P53以四聚体形式与特异位点结合，反式激活 下游生长抑制基因的表达，一系列的方式能使P53失活，在一些肿瘤中，单一或两个 P53位点的丧失降低四聚体浓度，无义突变造成P53翻译中断，C端酸性结构域的丢失 影响四聚体形成；最常见的是错义突变，野生型与突变体形成更稳定的四聚体，丧失 正常功能。
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