一文读懂免疫细胞衰老的8大机制
机体衰老是由身体的大多数细胞、组织或器官的逐渐老化引起的，免疫系统也不例外。免疫系统的失调和恶化，即所谓的“免疫衰老”，使老年人对新病原体感染、自身免疫以及慢性非免疫性疾病（包括心血管和神经退行性疾病、癌症和2型糖尿病）抵抗力减弱。
T细胞和B细胞衰老表型
免疫细胞衰老机制
随着步入老年，人体对感染、恶性肿瘤和疫苗接种的免疫反应受损，并伴随着慢性低度炎症，一起称为免疫衰老。免疫衰老的分子和细胞机制，大多是未知的。
1. 细胞周期
应激源诱导的下游信号，最终汇聚到p53/p21CIP和/或p16INK4a/pRB通路，直接作用于周期蛋白依赖的激酶，来抑制细胞周期。
DNA损伤以p53依赖的方式上调p21CIP水平，而p38-MAPK介导的线粒体ROS水平的增加刺激p16INK4a的表达。
2. 端粒损耗
端粒是线性染色体末端的特殊结构，在哺乳动物细胞中，它由典型的端粒DNA重复序列(TTAGGG)和相关蛋白组成。
在DNA复制过程中，复制机制不能完全复制端粒DNA，导致每次端粒缩短，称为“末端复制问题”。
一旦端粒DNA缩短到一个阈值以下，它可能会导致DNA断裂和复制性衰老。因此，端粒缩短是导致端粒功能障碍的一个原因。
Viruses 2017, 9, 289
在免疫系统中，淋巴细胞和粒细胞的平均端粒长度均随着衰老而减少，淋巴细胞的端粒缩短更明显。
同亚型的人CD8+T淋巴细胞的端粒长度也有所不同。初始细胞通常比高分化细胞端粒更长，从而导致更高的增殖潜力。
端粒酶是一种维持端粒长度的逆转录酶。因为高端粒酶活性，所以永生细胞系、生殖细胞、干细胞或胎儿发育早期的细胞，可逃避端粒功能障碍引起的复制衰老。
而在静息淋巴细胞中，端粒酶活性通常较低，但丝裂原刺激可以瞬时上调端粒酶活性。一项研究表明，随着年龄的增长，静止的T细胞和B细胞的端粒酶活性下降。
3. 衰老分泌表型因子
衰老相关的分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype，SASP)是衰老细胞的另一个典型特征。衰老细胞分泌一系列可溶性因子，包括促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶。
在年轻人中，SASP通过促进肌成纤维细胞分化和伤口愈合来促进组织稳态。然而，衰老细胞随着年龄的增长而积累，慢性SASP促进邻近细胞的退行性变化和衰老相关病理。
SASP因子可能产生促炎环境并招募免疫细胞，免疫细胞可能进一步产生更多的促炎细胞因子，并加重与衰老相关的病理。
人类终末分化的TEMRA细胞和小鼠的TEMRA-like虚拟记忆CD8+T细胞，在衰老晚期，表现出独特的高炎症分泌特征，SASP是由p38-MAPK信号通路调控的。
Front. Cell Dev. Biol. 9:645593.
大部分SASP因子可能起源于先天免疫系统。从小鼠骨髓中分离出的老化的CD14+髓系细胞显示36个SASP相关mRNA的表达增加。同样，老年中性粒细胞中促炎(IL1α、IL-1β、IL-6、TNFα和IFNγ)的合成显著增加。
抑制SASP是抗衰老的重要策略之一。
4. 半乳糖苷酶
衰老相关半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性和p16INK4a的表达，作为检测细胞衰老的生物标志物，正常情况下，溶酶体-半乳糖苷酶在pH4.0~4.5之间显示出-半乳糖苷的水解活性峰值。在衰老细胞中，由于酶的积累，这种活性在pH值为6.0时可检测到。
5. 脂褐质
脂褐素是一种富集在老年神经元、肌肉和皮肤的自身荧光脂肪色素。
虽然脂褐素的性质和结构表现出组织特异性和时间异质性，但它普遍由脂质、金属和错误折叠蛋白组成。
随着时间的推移，脂质色素在溶酶体和细胞质中积累，这一方面，是一种特定的细胞衰老模式，另一方面，加重了衰老过程中溶酶体降解途径的缺陷。
老年小鼠腹腔巨噬细胞、小胶质细胞和T细胞中的脂褐素水平均显著高于年轻小鼠。
6. 氧应激及线粒体功能异常
活性氧(ROS)是指一类自由基和非自由基氧。大多数细胞ROS(cROS)是通过线粒体有氧呼吸内源性产生的。其他环境刺激，如生长因子、炎症细胞因子和电离辐射，也可以诱导cROS。
过量的ROS会对各种大分子造成氧化损伤，包括DNA、蛋白质和脂质。细胞通过多种抗氧化系统严格调节cROS水平，并维持氧化还原稳态。然而，在衰老过程中，细胞的氧化剂/抗氧化比值变得不平衡，通常有利于氧化剂和过量的ROS累积，从而损害细胞的稳态和功能。
电子传递链中，线粒体ATP是cROS的主要生产者，线粒体DNA(mtDNA)和蛋白质特别容易受到ROS的影响。
T细胞的激活和分化涉及代谢重编程。在人类初始记忆和中枢记忆CD8+T细胞中，mROS水平与衰老显著相关，来自老年供体的抗体分泌细胞显示出mROS的增加。
7. DNA损伤
细胞不断暴露于DNA损伤剂中，包括化学诱变剂、辐照和氧化应激。为了保持基因组的稳定性，一种被称为DNA损伤反应(DDR)的进化保守途径可以感知DNA损伤，并招募修复机制来修复DNA损伤。
如果DNA损伤持续存在，细胞可能会发生凋亡或进入细胞衰老。可以推断，一些衰老细胞可能比非衰老细胞含有更多的DNA损伤和更高的DDR水平。
8-氧鸟嘌呤(8-oxoG)是由鸟嘌呤被ROS修饰引起的最常见的DNA损伤之一。
DNA损伤也会导致表观遗传学的变化。H2AX是组蛋白H2A变异，检测H2AX病灶可以反映DNA双链断裂、基因组不稳定性和端粒功能障碍。
8. 蛋白质稳态
内质网具有未折叠蛋白反应(UPR)，这是一种重要的应激触发途径，可以抑制蛋白质聚集，并促进细胞稳态。
三个重要的感受器：IRE1α（inositol-requiring enzyme 1α），PERK（PKR-like ER-resident kinase），ATF6α（activating transcription factor 6α）。
它们的激活与结合免疫球蛋白蛋白(BiP，GRP-78)的分离有关，增加分子伴侣活性、翻译抑制、改善蛋白质稳态。蛋白质稳态依赖于UPR下游的降解和再循环机制的激活，如泛素蛋白酶体系统和自噬，这决定了细胞的死亡或存活。
衰老伴随着UPR的失调，这导致了蛋白质稳态的丧失。检测到低BiP水平(包括mRNA或蛋白质)是分子识别免疫细胞衰老的指标。较低水平的BiP也会引起UPR激活，最终导致蛋白质翻译受损。
8.1 泛素蛋白酶体系统
泛素-蛋白酶体系统(UPS)是细胞内蛋白分解代谢途径的主要组成部分。通过去除错误折叠或损伤的蛋白质，它有助于在各种形式的细胞应激下维持蛋白质稳态。
UPS介导的降解包括两个阶段：泛素化和蛋白酶体介导的降解。泛素标记蛋白质底物，将其传递到蛋白酶体进行降解。蛋白酶体包含20S“核心”催化室和19S“帽”调节颗粒，它们结合多泛素化底物并将其转移到中央腔室中。
在免疫细胞中，一种特殊形式的蛋白酶体，被称为免疫蛋白酶体，在消化病毒来源的细胞内蛋白中起着至关重要的作用，它有助于产生小肽，进一步MHC-I介导的抗原递呈。
衰老的人类淋巴细胞显示蛋白酶体功能下降，主要是由于蛋白酶体亚基的翻译后修饰（糖基化、脂质过氧化产物偶联和泛素化）。此外，TCR刺激的衰老CD4+T细胞也不能诱导蛋白酶体亚基基因的转录上调。在来自老年供体的T细胞中，蛋白酶体活性降低导致TNFα刺激下IκBa降解受损，导致NF-κB信号通路增加和IL2R上调。
8.2 自噬
总结：细胞衰老标志物及检测方法
主要参考文献
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