《自然·衰老》：发现皮肤衰老的关键！
皮肤作为我们身体最外层的保护屏障，承受了时间的考验和生活的痕迹。随着年龄的增长，皮肤不可避免地经历一系列变化，如失去弹性、干燥和色斑等。
皮肤衰老是一个复杂而多样化的过程，受到遗传、环境和内外因素的共同影响。除了外貌的变化，皮肤衰老还反映了身体内部的健康状态。表皮更新减慢、屏障受损和伤口愈合质量下降，都会导致老年人感染和慢性疾病的发生风险增加。
近日，一篇发表在《自然·衰老》期刊上的论文，揭示了一个新的与皮肤衰老紧密相关的关键因子。
西班牙巴塞罗那科技学院生物医学研究所的Holger Heyn、Guiomar Solanas、Salvador Aznar Benitah及其同事们发现，年老皮肤中的免疫细胞明显表现衰老相关的转录组学变化，且释放的IL-17等炎症因子水平升高，加剧衰老皮肤的炎症状态和相关的组织功能改变。
抗IL-17A/F治疗可以通过抑制炎症反应、延缓皮肤老化、增强毛囊生长和提高皮肤屏障功能恢复能力等多个途径，改善皮肤的年龄相关特征，使皮肤更加健康和年轻。
论文首页截图
皮肤主要由表皮层和真皮层组成。表皮是外层，由多层角质化的上皮细胞组成，起到保护皮肤的作用。真皮位于表皮下方，由结缔组织和其他细胞类型组成，它包含了血管、神经末梢、毛囊、脂腺和汗腺等重要结构，提供支持、营养和保护皮肤的功能。
借助单细胞RNA测序技术（scRNA-seq），已有研究为我们展示了在皮肤衰老过程中的诸多免疫细胞类型，但是这些免疫细胞与表皮或真皮中其它细胞之间有哪些互动会推进衰老，仍有很多未知之处。
在这项研究中，Holger Heyn、Guiomar Solanas、Salvador Aznar Benitah等人，获取老年（80-90周龄）和成年（17-25周龄）小鼠的皮肤样本后，利用scRNA-seq、流式细胞分选等技术分离了表皮细胞，重点对真皮中的细胞类型展开了调查。
结果显示，在真皮中，非免疫细胞主要由多种不同亚群的成纤维细胞组成，但在不同年龄小鼠的成纤维细胞中，未观察衰老相关标记基因（Cdkn2α、Cdkn1α、Ifna、Ifnb1）表达上调。
相反，真皮中的几种免疫细胞，如CD4+辅助性T细胞（TH）细胞、γδ T细胞、先天淋巴细胞（ILCs）和树突状细胞，是受衰老影响最大的细胞类型，表现出最显著的衰老相关的转录组学变化。
成年小鼠和老年小鼠的皮肤免疫细胞类型
因此，研究者们进一步将重点放在这些随年龄增长而发生巨大转变的免疫细胞身上，进行深入分析。
他们发现，在衰老过程中，髓系或淋巴系免疫细胞的促炎基因表达增加，加剧老化皮肤的慢性炎症状态。其中，IL-17家族细胞因子成员IL17A和IL17F在CD4+TH细胞、γδ T细胞、ILCs中的表达上调最为明显。
不仅如此，利用荧光原位杂交技术，研究者们在人类皮肤的真皮层中也观察到了这一特征。与成年人相比，老年人皮肤中表达IL-17A和IL-17F的CD4+TH细胞、γδ T细胞、ILCs丰度更高。
这些结果表明，年老皮肤中的淋巴系免疫细胞呈现出明显的IL-17表达特征。
IL-17细胞因子在组织修复和宿主防御中发挥作用，同时是自身免疫和慢性炎症性疾病的驱动因素，阻断IL-17A和IL-17F活性的治疗方法已经应用于治疗银屑病等皮肤疾病。
那么，IL-17在皮肤衰老中又会扮演什么角色呢？为了解答这个疑惑，研究者们在这里也尝试着阻断IL-17信号通路，看看对衰老皮肤有什么影响。
给年老小鼠（73周龄）通过腹腔注射抗IL17A/F药物治疗12周，研究者们发现，抗IL-17A/F治疗在皮肤抗衰老中展现出显著的效果，多个方面改善皮肤的年龄相关特征。
首先，阻断IL-17A/F信号可以减少炎症反应，减少真皮层中的炎症型成纤维数量，降低免疫细胞的炎症相关基因表达水平。
其次，小鼠表皮老化特征有所改善，与伤口愈合相关的基因表达增加，表皮干细胞再生功能增强。此外，抗IL17A/F治疗能够促进角质细胞、肉芽组织的成熟，接近年轻皮肤水平，从而促进伤口快速有效地愈合，有助于重建皮肤屏障。
其它皮肤衰老的改善效果，还包括使老年小鼠的角质层变薄、促进毛囊生长、提高毛囊干细胞的活性，以及提高皮肤屏障的修复与再生能力，减少水分流失。
总体来说，Holger Heyn等人利用小鼠实验发现，年老皮肤中的淋巴细胞会分泌更多的IL-17A/F细胞因子。阻断IL-17介导的信号通路，可以缓解年老小鼠的年龄相关皮肤炎症，并改善老化皮肤的特征。
值得注意的是，这项研究结果指出，年老皮肤的局部环境呈现出低水平但持续存在的慢性炎症状态，伴随着皮肤屏障功能的损害和伤口愈合的受阻，这与严重的皮肤疾病（如银屑病）的情况相似。因此，已经被批准用于银屑病治疗的抗IL-17疗法或可用于其它与年龄相关的皮肤病症，比如老年人皮肤过度干燥或受损皮肤的修复困难，为寻找抗衰老的皮肤治疗方法提供了新的方向和希望。
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